Zeit im Glukose-Krankenhausziel (TIGHT)

Protokollübersicht:

• Das Glukose-Management-Team (GMT) an jedem Standort wird potenziell geeignete Patienten identifizieren.
• Nach informierter Zustimmung und Bestätigung der Eignung wird jeder Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip der Standardziel- oder Intensivzielgruppe zugewiesen.

• Das Glukosemanagement in der Standardzielgruppe folgt der üblichen Praxis des Krankenhauses unter Verwendung von Insulin für das Glukosemanagement mit einer Zielglukosekonzentration von 140-180 mg/dL.

  - Es wird ein maskierter CGM-Sensor getragen.

• Das Glukosemanagement in der Intensiv-Zielgruppe umfasst eine engmaschige Überwachung durch das Standort-GMT, um den Prozentsatz der Glukosewerte im Bereich von 90 bis 130 mg/dL zu maximieren.

  • Die Glukoseüberwachung umfasst Echtzeit-CGM. Das GMT des Krankenhauses überwacht die CGM-Daten. Die Informationen von CGM werden für zukünftige Managementänderungen bei der Insulinabgabe und für die Sicherheitsüberwachung, insbesondere bei Hypoglykämie, verwendet. Im Wesentlichen wird CGM in der Studie ergänzend verwendet.
  • Die CGM-Validierung erfolgt innerhalb von 2-6 Stunden nach dem Einsetzen des Sensors und muss bei zwei aufeinanderfolgenden Blutzuckermessungen innerhalb von 20 % eines Blutzuckerergebnisses von > 100 mg/dL liegen. Wenn ein Blutglukoseergebnis < 100 mg/dL beträgt, muss der entsprechende CGM-Messwert innerhalb von 20 mg/dL des Blutglukosewerts liegen. Die CGM-Validierung erfolgt mindestens zweimal täglich.
• Die Insulinabgabe basiert auf dem üblichen Protokoll des Standorts. Das Pflegepersonal des Krankenhauses befolgt seine institutionellen SOPs in Bezug auf die Häufigkeit von BGM-Tests und die Verwendung von BZ-Testergebnissen für die Verabreichung von Mahlzeiteninsulin und Korrekturen. Das Pflegepersonal wird in dieser Hinsicht kein CGM verwenden.
• Die Teilnahme an der Studie endet zum Zeitpunkt der Krankenhausentlassung, 10 Tage nach der Randomisierung, zum Zeitpunkt der Verlegung auf die Intensivstation oder des Todes.

Qualitätssicherungsplan:

Ausgewiesenes Personal des Koordinierungszentrums ist für die Aufrechterhaltung der Qualitätssicherungs- (QA) und Qualitätskontrollsysteme (QC) verantwortlich, um sicherzustellen, dass der klinische Teil der Studie durchgeführt und Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll „Good Clinical“ generiert, dokumentiert und gemeldet werden Practice (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen sowie um sicherzustellen, dass die Rechte und das Wohlergehen der Studienteilnehmer geschützt sind und dass die gemeldeten Studiendaten korrekt, vollständig und überprüfbar sind. Eignung, Einverständniserklärung, Abschluss der Dateneingabe und unerwünschte Ereignisse werden für die Überwachung priorisiert.

Überprüfung der Quelldaten:

Studiendaten werden vom Teilnehmer, der EHR des Teilnehmers und von CGM bezogen. EHR-Daten werden entweder aus der EHR in eCRFs auf der Studienwebsite transkribiert oder elektronisch an das Koordinierungszentrum übermittelt.

Standardablauf:

1. Patientenrekrutierung und -registrierung:

   Die Rekrutierung umfasst die Identifizierung von Krankenhauspatienten in jedem klinischen Zentrum, die die Zulassungskriterien für die Studie erfüllen. Es werden keine besonderen Anstrengungen unternommen, um die Rekrutierung zu fördern, außer die Krankenhausmitarbeiter auf die Studie aufmerksam zu machen.

   Die Registrierung erfolgt mit dem Ziel, dass mindestens 120 Teilnehmer an der randomisierten Studie teilnehmen, jedoch nicht mehr als 150. Vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung wird anhand der Krankenakten auf Eignung geprüft. Sobald die Einverständniserklärung unterzeichnet ist, wird die Randomisierung daher schnell fortgesetzt. Teilnehmern mit unterschriebener Einwilligung kann es gestattet werden, die Studie fortzusetzen, sofern sie geeignet sind, selbst wenn das Randomisierungsziel erreicht wurde.

   Die Studienteilnehmer werden aus 3-6 klinischen Zentren in den Vereinigten Staaten rekrutiert. Alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer werden ohne Rücksicht auf Geschlecht, Rasse oder ethnische Zugehörigkeit aufgenommen. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl der Teilnehmer, die von jedem Standort im Hinblick auf das Gesamtrekrutierungsziel registriert werden.

2. Datenerhebung und Prüfung:

   • Nachdem die Einverständniserklärung unterzeichnet wurde, werden alle potenziellen Teilnehmerinnen, die Frauen im gebärfähigen Alter sind, einem Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest unterzogen, sofern dies seit der Krankenhausaufnahme noch nicht geschehen ist.
   • Daten aus der EHR werden in die Studiendatenbank aufgenommen. Anamneseinformationen umfassen die Diabetesanamnese, andere Erkrankungen, Medikamente, Größe und Gewicht, HbA1c (während des Krankenhausaufenthalts oder zuletzt vor der Aufnahme) und andere relevante Laborwerte. Der medizinische Zustand, der zur Krankenhauseinweisung geführt hat, wird aufgezeichnet.

3. Für das Studium aufgezeichnete Daten (zusätzlich zu den bei der Einschreibung erhobenen Daten):

   Am Ende des Krankenhausaufenthalts oder 10 Tage nach der Randomisierung sind folgende Daten aufzuzeichnen:

   • Vitalwerte (Blutdruck, Herzfrequenz, Temperatur und O2-Sättigung bei Verwendung von Sauerstoff)
   • Hintergrundmusik
   • Täglich erhaltenes Insulin: Art des Insulins, Injektionsweg (IV oder SQ), Anzahl der Einheiten
   • Alle Erkrankungen, die sich während des Krankenhausaufenthalts entwickelt haben
   • Datum der Verlegung auf die Intensivstation
   • Medikamente erhalten
   • Alle codierten Entlassungsdiagnosen einschließlich lebendig oder tot

   • Labore (sofern gemessen/verfügbar) wie:

     • Bei Aufnahme und vor Randomisierung (falls verfügbar)

       • Hämatokrit und Hämoglobin
       • Elektrolyte (Natrium, Kalium, Bicarbonat)
       • Leberfunktion (ALT)
       • COVID-19-Tests

     • Alle Messungen (bei Aufnahme und während des Studiums)

       • Glucose
       • HbA1c
       • Kreatinin/eGFR
4. Meldung von unerwünschten Ereignissen:

SUE, die möglicherweise mit einem Studiengerät oder einer Studienteilnahme zusammenhängen, und UADEs müssen dem Koordinierungszentrum innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnis des Ereignisses gemeldet werden. Dies kann per Telefon oder E-Mail oder durch Ausfüllen des Online-Formulars zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und gegebenenfalls des Geräteausgabeformulars erfolgen. Wenn das Formular zunächst nicht ausgefüllt wird, sollte es so schnell wie möglich ausgefüllt werden, nachdem ausreichende Informationen zur Bewertung der Veranstaltung vorliegen. Alle anderen meldepflichtigen ADEs und anderen meldepflichtigen UEs sollten durch Ausfüllen des Online-Formulars innerhalb von 7 Tagen, nachdem der Standort von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, eingereicht werden. Das Koordinierungszentrum benachrichtigt alle teilnehmenden Prüfer über schwerwiegende, damit zusammenhängende und unerwartete unerwünschte Ereignisse. Die Benachrichtigung erfolgt innerhalb von 10 Arbeitstagen, nachdem das Koordinierungszentrum von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat. Jeder Hauptprüfarzt ist dafür verantwortlich, schwerwiegende studienbezogene unerwünschte Ereignisse zu melden und sich an alle anderen Meldepflichten zu halten, die für sein/ihr Institutional Review Board oder Ethikkomitee spezifisch sind. Wenn das JCHR IRB das beaufsichtigende IRB ist, müssen die Standorte alle schwerwiegenden, damit verbundenen unerwünschten Ereignisse innerhalb von sieben Kalendertagen melden. Nach Erhalt eines qualifizierenden Ereignisses untersucht der Sponsor das Ereignis, um festzustellen, ob ein UADE bestätigt wird, und meldet die Ergebnisse der Untersuchung gegebenenfalls allen beaufsichtigenden IRBs und der FDA innerhalb von 10 Arbeitstagen, nachdem der Sponsor davon Kenntnis erlangt hat UADE gemäß 21CFR 812.46(b). Der medizinische Monitor muss feststellen, ob die UADE ein unzumutbares Risiko für die Teilnehmer darstellt. Wenn dies der Fall ist, muss der medizinische Monitor sicherstellen, dass alle Untersuchungen oder Teile von Untersuchungen, die dieses Risiko darstellen, so schnell wie möglich, spätestens jedoch 5 Arbeitstage nach dieser Feststellung des medizinischen Monitors und spätestens 15 Arbeitstage nach dem ersten Eingang, beendet werden Mitteilung der UADE.

Probengröße:

Die Stichprobengröße wurde für den Behandlungsgruppenvergleich der mittleren Glukose berechnet:

Für die folgenden Annahmen wurde eine Gesamtstichprobengröße von N = 110 berechnet: zwei randomisierte Arme, 90 % Power, 25 mg/dl Unterschied im mittleren Glukosewert zwischen den Behandlungsgruppen, Standardabweichung von 40 mg/dl und 2-seitiger Typ 1 Fehler von 0,05.

Die Gesamtstichprobengröße wurde auf N=150 erhöht, um mögliche Studienabbrüche und unvollständige CGM-Glukosedaten aufgrund früher Entlassung aus dem Krankenhaus zu berücksichtigen.

Für einen Zeitprozentsatz < 54 mg/dL beträgt die statistische Aussagekraft > 99 % zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit: zwei randomisierte Arme, eine Gesamtstichprobengröße von N = 110, eine Standardabweichung von 1 %, kein Unterschied und Alpha = 0,025 .

Statistischer Analyseplan:

Die Studie hat co-primäre Ergebnisse, die mit CGM für bis zu 10 Tage nach der Randomisierung gemessen wurden; Getesteter mittlerer Glukosewert zwischen den Gruppen auf Überlegenheit und prozentuale Zeit < 54 mg/dL getestet, um die Nicht-Unterlegenheit der intensiven Behandlung im Vergleich zur Standardbehandlung zu demonstrieren. Die Intervention gilt nur dann als wirksam, wenn beide Endpunkte erfüllt sind.

Die Null-/Alternativhypothesen lauten:

1. Mittlere Glukose

   1. Nullhypothese: Es gibt keinen Unterschied in der mittleren Glukose zwischen Standard- und Intensivgruppen.
   2. Alternativhypothese: Die mittlere Glukose ist in der Standard- und der Intensivgruppe unterschiedlich.

2. Prozent Zeit <54 mg/dL

   1. Nullhypothese: Es gibt einen absoluten Mittelwertunterschied von mindestens 1 % in der prozentualen Zeit < 54 mg/dL zwischen der Intensiv- und der Standardgruppe.
   2. Alternativhypothese: Es gibt einen absoluten mittleren Unterschied von weniger als 1 % in der prozentualen Zeit < 54 mg/dL zwischen der Intensiv- und der Standardgruppe.