Alvo de tempo no hospital de glicose (TIGHT)

Visão geral do protocolo:

• A equipe de gerenciamento de glicose (GMT) em cada local identificará os pacientes potencialmente elegíveis.
• Após consentimento informado e confirmação de elegibilidade, cada participante será designado aleatoriamente para o grupo Alvo Padrão ou Alvo Intensivo.

• O controle da glicose no Grupo Alvo Padrão seguirá a prática usual do hospital usando insulina para controle da glicose, com uma concentração alvo de glicose de 140-180 mg/dL.

  - Um sensor CGM mascarado será usado.

• O gerenciamento de glicose no Grupo Alvo Intensivo incluirá monitoramento rigoroso pelo GMT local para maximizar a porcentagem de valores de glicose na faixa de 90 a 130 mg/dL.

  • O monitoramento da glicose incluirá CGM em tempo real. O GMT do hospital será quem monitorará os dados do CGM. As informações do CGM serão usadas para futuras mudanças de gerenciamento na administração de insulina e para monitoramento de segurança, principalmente para hipoglicemia. Em essência, o CGM será usado de forma adjuvante no estudo.
  • A validação CGM ocorrerá dentro de 2 a 6 horas após a inserção do sensor e deve estar dentro de 20% de um resultado de glicose no sangue de >100 mg/dL para duas medições consecutivas de glicose no sangue. Se um resultado de glicose no sangue for <100 mg/dL, a leitura CGM correspondente deve estar dentro de 20 mg/dL do valor de glicose no sangue. A validação CGM ocorrerá pelo menos duas vezes ao dia.
• A administração de insulina será baseada no protocolo usual do local. A equipe de enfermagem do hospital seguirá seus SOPs institucionais com relação à frequência do teste BGM e uso dos resultados do teste BG para administração de insulina de refeição e correções. A equipe de enfermagem não utilizará o CGM a esse respeito.
• A participação no estudo será concluída no momento da alta hospitalar, 10 dias após a randomização, no momento da transferência para a UTI ou óbito.

Plano de Garantia de Qualidade:

O pessoal designado do Centro de Coordenação será responsável por manter os sistemas de garantia de qualidade (QA) e controle de qualidade (QC) para garantir que a parte clínica do estudo seja conduzida e os dados sejam gerados, documentados e relatados em conformidade com o protocolo, Good Clinical Practice (GCP) e os requisitos regulatórios aplicáveis, bem como para garantir que os direitos e o bem-estar dos participantes do estudo sejam protegidos e que os dados relatados do estudo sejam precisos, completos e verificáveis. Elegibilidade, consentimento informado, conclusão da entrada de dados e eventos adversos serão priorizados para monitoramento.

Verificação de dados de origem:

Os dados do estudo serão obtidos do participante, do EHR do participante e do CGM. Os dados EHR serão transcritos do EHR para eCRFs no site do estudo ou serão transmitidos eletronicamente para o Centro de Coordenação.

Procedimentos operacionais padrão:

1. Recrutamento e Inscrição de Pacientes:

   O recrutamento envolverá a identificação de pacientes hospitalizados em cada centro clínico que atendam aos critérios de elegibilidade do estudo. Não haverá esforços específicos para promover o recrutamento além de conscientizar a equipe do hospital sobre o estudo.

   A inscrição prosseguirá com o objetivo de pelo menos 120 participantes entrarem no estudo randomizado, mas não mais que 150. A triagem para elegibilidade será realizada a partir dos registros médicos antes da assinatura do consentimento informado. Assim, uma vez assinado o consentimento informado, a randomização prosseguirá rapidamente. Os participantes que assinaram o consentimento podem ter permissão para continuar no estudo, se elegíveis, mesmo que a meta de randomização tenha sido atingida.

   Os participantes do estudo serão recrutados de 3 a 6 centros clínicos nos Estados Unidos. Todos os participantes elegíveis serão incluídos sem distinção de sexo, raça ou etnia. Não há restrição quanto ao número de participantes a serem inscritos por cada site para a meta geral de recrutamento.

2. Coleta de Dados e Teste:

   • Após a assinatura do consentimento informado, todas as participantes em potencial que são mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez de soro ou urina, caso não tenha sido feito desde a internação hospitalar.
   • Os dados do EHR serão registrados no banco de dados do estudo. As informações do histórico médico incluirão histórico de diabetes, outras condições médicas, medicamentos, altura e peso, HbA1c (durante a hospitalização ou mais recente antes da admissão) e outros valores laboratoriais relevantes. A condição médica que levou à internação hospitalar será registrada.

3. Dados registrados para o estudo (além dos dados coletados na inscrição):

   Ao final da internação ou 10 dias após a randomização, os dados a serem registrados incluirão:

   • Vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, temperatura e saturação de O2 se for usado oxigênio)
   • BGM
   • Insulina recebida diariamente: tipo de insulina, via (IV ou SQ), número de unidades
   • Todas as condições médicas que se desenvolveram durante a hospitalização
   • Data de transferência para UTI
   • Medicamentos recebidos
   • Todos os diagnósticos de descarga codificados, incluindo vivo ou morto

   • Laboratórios (se medidos/disponíveis), como:

     • Na admissão e antes da randomização (se disponível)

       • Hematócrito e hemoglobina
       • Eletrólitos (sódio, potássio, bicarbonato)
       • Função hepática (ALT)
       • teste de COVID-19

     • Todas as medições (na admissão e enquanto ativo no estudo)

       • Glicose
       • HbA1c
       • Creatinina/eGFR
4. Notificação de Eventos Adversos:

SAEs possivelmente relacionados a um dispositivo de estudo ou participação no estudo e UADEs devem ser relatados ao Centro de Coordenação dentro de 24 horas após o local tomar conhecimento do evento. Isso pode ocorrer por telefone ou e-mail, ou pelo preenchimento do formulário on-line de evento adverso grave e do formulário de problema do dispositivo, se aplicável. Caso o formulário não seja preenchido inicialmente, deverá ser preenchido o mais breve possível após haver informações suficientes para avaliação do evento. Todos os outros ADEs reportáveis ​​e outros EAs reportáveis ​​devem ser enviados por preenchimento no formulário on-line dentro de 7 dias após o local tomar conhecimento do evento. O Centro de Coordenação notificará todos os investigadores participantes sobre qualquer evento adverso grave, relacionado e inesperado. A notificação será feita em até 10 dias úteis após o Centro de Coordenação tomar conhecimento do evento. Cada investigador principal é responsável por relatar eventos adversos graves relacionados ao estudo e cumprir quaisquer outros requisitos de relatórios específicos de seu Conselho de Revisão Institucional ou Comitê de Ética. Onde o JCHR IRB é o IRB supervisor, os centros devem relatar todos os eventos adversos sérios relacionados dentro de sete dias corridos. Após o recebimento de um evento qualificado, o Patrocinador investigará o evento para determinar se um UADE foi confirmado e, se indicado, relatará os resultados da investigação a todos os IRBs supervisores e ao FDA dentro de 10 dias úteis após o Patrocinador tomar conhecimento do UADE por 21CFR 812.46(b). O Monitor Médico deve determinar se a UADE apresenta um risco não razoável aos participantes. Nesse caso, o Monitor Médico deve garantir que todas as investigações, ou partes das investigações que apresentem esse risco, sejam encerradas o mais rápido possível, mas no máximo 5 dias úteis após o Monitor Médico fazer essa determinação e no máximo 15 dias úteis após o primeiro recebimento aviso da UADE.

Tamanho da amostra:

O tamanho da amostra foi calculado para a comparação do grupo de tratamento da glicose média:

O tamanho total da amostra foi calculado como N = 110 para as seguintes suposições: dois braços randomizados, poder de 90%, uma diferença de 25 mg/dL na glicose média entre os grupos de tratamento, SD de 40 mg/dL e tipo 1 bilateral erro de 0,05.

O tamanho total da amostra foi aumentado para N = 150 para contabilizar possíveis desistências e dados incompletos de glicose CGM devido à alta hospitalar precoce.

Para porcentagem de tempo < 54 mg/dL, o poder estatístico será > 99% para demonstrar não inferioridade: dois braços randomizados, tamanho total da amostra de N = 110, desvio padrão de 1%, sem diferença e alfa = 0,025 .

Plano de Análise Estatística:

O estudo tem resultados co-primários medidos usando CGM por até 10 dias após a randomização; glicose média testada entre os grupos para superioridade e % de tempo <54 mg/dL testada para demonstrar a não inferioridade do tratamento intensivo em comparação com o tratamento padrão. A intervenção será considerada eficaz somente se ambos os parâmetros forem atendidos.

As hipóteses nula/alternativa são:

1. Glicose média

   1. Hipótese Nula: Não há diferença na média de glicose entre os grupos Padrão e Intensivo.
   2. Hipótese alternativa: A média de glicose é diferente nos grupos Padrão e Intensivo.

2. Porcentagem de tempo <54 mg/dL

   1. Hipótese Nula: Existe uma diferença média absoluta de pelo menos 1% no tempo percentual <54 mg/dL entre o grupo Intensivo e Padrão.
   2. Hipótese alternativa: Existe uma diferença média absoluta de menos de 1% no tempo percentual <54 mg/dL entre os grupos Intensivo e Padrão.