Tijd in glucoseziekenhuisdoelstelling (TIGHT)

Protocoloverzicht:

• Het glucosemanagementteam (GMT) op elke locatie zal potentieel geschikte patiënten identificeren.
• Na geïnformeerde toestemming en bevestiging van geschiktheid, wordt elke deelnemer willekeurig toegewezen aan de Standard Target- of Intensive Target-groep.

• Glucosebeheer in de standaarddoelgroep volgt de gebruikelijke praktijk van het ziekenhuis met gebruik van insuline voor glucosebeheer, met een beoogde glucoseconcentratie van 140-180 mg/dL.

  - Er wordt een gemaskeerde CGM-sensor gedragen.

• Glucosebeheer in de intensieve doelgroep omvat nauwlettend toezicht door de locatie GMT om het percentage glucosewaarden in het bereik van 90 tot 130 mg/dL te maximaliseren.

  • Glucosemonitoring omvat real-time CGM. De GMT van het ziekenhuis zal degenen zijn die de CGM-gegevens bewaken. De informatie van CGM zal worden gebruikt voor toekomstige wijzigingen in het management van insulinetoediening en voor veiligheidsbewaking, met name voor hypoglykemie. In wezen zal CGM aanvullend worden gebruikt in het onderzoek.
  • CGM-validatie vindt plaats binnen 2-6 uur na het inbrengen van de sensor en moet binnen 20% van een bloedglucoseresultaat van >100 mg/dL zijn voor twee opeenvolgende bloedglucosemetingen. Als een bloedglucoseresultaat <100 mg/dL is, moet de overeenkomstige CGM-waarde binnen 20 mg/dL van de bloedglucosewaarde liggen. CGM-validatie vindt ten minste tweemaal per dag plaats.
• De insulinetoediening zal gebaseerd zijn op het gebruikelijke protocol van de locatie. Het verplegend personeel van het ziekenhuis volgt de SOP's van de instelling met betrekking tot de frequentie van BGM-testen en het gebruik van BG-testresultaten voor het toedienen van maaltijdinsuline en correcties. Het verplegend personeel zal hierbij geen gebruik maken van CGM.
• Deelname aan de studie wordt beëindigd op het moment van ontslag uit het ziekenhuis, 10 dagen na randomisatie, op het moment van overplaatsing naar de IC of overlijden.

Kwaliteitsborgingsplan:

Aangewezen personeel van het coördinatiecentrum zal verantwoordelijk zijn voor het onderhouden van systemen voor kwaliteitsborging (QA) en kwaliteitscontrole (QC) om ervoor te zorgen dat het klinische gedeelte van het onderzoek wordt uitgevoerd en dat gegevens worden gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, Good Clinical Practice (GCP) en de toepasselijke wettelijke vereisten, evenals om ervoor te zorgen dat de rechten en het welzijn van proefdeelnemers worden beschermd en dat de gerapporteerde onderzoeksgegevens nauwkeurig, volledig en verifieerbaar zijn. Geschiktheid, geïnformeerde toestemming, voltooiing van de gegevensinvoer en ongewenste voorvallen krijgen voorrang bij monitoring.

Verificatie van brongegevens:

Onderzoeksgegevens worden verkregen van de deelnemer, het EPD van de deelnemer en van CGM. EPD-gegevens worden getranscribeerd van het EPD naar eCRF's op de onderzoekswebsite of worden elektronisch verzonden naar het coördinatiecentrum.

Standaard operatieprocedures:

1. Werving en inschrijving van patiënten:

   Werving omvat de identificatie van gehospitaliseerde patiënten in elk klinisch centrum die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor de studie. Er zullen geen specifieke inspanningen worden geleverd om de werving te bevorderen, behalve het ziekenhuispersoneel bewust maken van de studie.

   De inschrijving gaat door met als doel dat ten minste 120 deelnemers deelnemen aan de gerandomiseerde studie, maar niet meer dan 150. Screening op geschiktheid zal worden uitgevoerd op basis van medische dossiers voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend. Zodra de geïnformeerde toestemming is ondertekend, zal de randomisatie dus snel verlopen. Deelnemers die hun toestemming hebben ondertekend, kunnen toestemming krijgen om door te gaan met het onderzoek, indien ze daarvoor in aanmerking komen, zelfs als het doel van randomisatie is bereikt.

   Studiedeelnemers zullen worden gerekruteerd uit 3-6 klinische centra in de Verenigde Staten. Alle in aanmerking komende deelnemers worden opgenomen ongeacht geslacht, ras of etniciteit. Er is geen beperking op het aantal deelnemers dat door elke site moet worden ingeschreven voor het algemene wervingsdoel.

2. Gegevensverzameling en testen:

   • Nadat de geïnformeerde toestemming is ondertekend, zullen alle potentiële deelnemers die vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, een serum- of urine-zwangerschapstest ondergaan als er sinds de ziekenhuisopname geen test is uitgevoerd.
   • Gegevens uit het EPD worden vastgelegd in de onderzoeksdatabase. Informatie over de medische geschiedenis omvat diabetesgeschiedenis, andere medische aandoeningen, medicijnen, lengte en gewicht, HbA1c (tijdens ziekenhuisopname of meest recente voorafgaand aan opname) en andere relevante laboratoriumwaarden. De medische aandoening die aanleiding gaf tot ziekenhuisopname wordt geregistreerd.

3. Gegevens geregistreerd voor onderzoek (naast de gegevens verzameld bij inschrijving):

   Aan het einde van de ziekenhuisopname of 10 dagen na randomisatie, omvatten de te registreren gegevens:

   • Vitals (bloeddruk, hartslag, temperatuur en O2-verzadiging als zuurstof wordt gebruikt)
   • Achtergrondmuziek
   • Insuline die elke dag wordt toegediend: type insuline, route (IV of SQ), aantal eenheden
   • Alle medische aandoeningen die tijdens de ziekenhuisopname zijn ontstaan
   • Datum van overplaatsing naar IC
   • Medicijnen gekregen
   • Alle gecodeerde ontslagdiagnoses, inclusief levend of dood

   • Labs (indien gemeten/beschikbaar) zoals:

     • Bij opname en voorafgaand aan randomisatie (indien beschikbaar)

       • Hematocriet en hemoglobine
       • Elektrolyten (natrium, kalium, bicarbonaat)
       • Leverfunctie (ALT)
       • COVID-19-testen

     • Alle metingen (bij opname en tijdens actief in het onderzoek)

       • Glucose
       • HbA1c
       • Creatinine/eGFR
4. Rapportage voor bijwerkingen:

SAE's die mogelijk verband houden met een studietoestel of studiedeelname en UADE's moeten binnen 24 uur nadat de locatie op de hoogte is van de gebeurtenis worden gemeld aan het Coördinatiecentrum. Dit kan gebeuren via telefoon of e-mail, of door het invullen van het online formulier voor ernstige ongewenste voorvallen en het formulier voor apparaatuitgifte, indien van toepassing. Als het formulier in eerste instantie niet is ingevuld, moet het zo snel mogelijk worden ingevuld nadat er voldoende informatie is om het evenement te evalueren. Alle andere te rapporteren ADE's en andere te rapporteren AE's moeten worden ingediend door het online formulier in te vullen binnen 7 dagen nadat de locatie kennis heeft genomen van de gebeurtenis. Het coördinatiecentrum stelt alle deelnemende onderzoekers op de hoogte van elke bijwerking die ernstig, gerelateerd en onverwacht is. Melding zal worden gedaan binnen 10 werkdagen nadat het Coördinatiecentrum op de hoogte is van het evenement. Elke hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het melden van ernstige studiegerelateerde ongewenste voorvallen en het naleven van alle andere meldingsvereisten die specifiek zijn voor zijn/haar Institutional Review Board of Ethics Committee. Waar de JCHR IRB de toezichthoudende IRB is, moeten vestigingen alle ernstige, gerelateerde ongewenste voorvallen binnen zeven kalenderdagen melden. Na ontvangst van een kwalificerend evenement zal de sponsor het evenement onderzoeken om te bepalen of een UADE is bevestigd en, indien aangegeven, de resultaten van het onderzoek rapporteren aan alle toezichthoudende IRB's en de FDA binnen 10 werkdagen nadat de sponsor kennis heeft genomen van het evenement. UADE volgens 21CFR 812.46(b). De Medische Monitor moet bepalen of de UADE een onredelijk risico vormt voor deelnemers. Als dat het geval is, moet de Medische Monitor ervoor zorgen dat alle onderzoeken, of delen van onderzoeken die dat risico met zich meebrengen, zo snel mogelijk worden beëindigd, maar niet later dan 5 werkdagen nadat de Medische Monitor deze vaststelling heeft gedaan en niet later dan 15 werkdagen na de eerste ontvangst bericht van de UADE.

Steekproefgrootte:

Er is een steekproefomvang berekend voor de behandelingsgroepvergelijking van gemiddelde glucose:

Een totale steekproefomvang werd berekend op N=110 voor de volgende aannames: twee gerandomiseerde armen, 90% vermogen, een verschil van 25 mg/dl in gemiddelde glucose tussen behandelingsgroepen, SD van 40 mg/dl en tweezijdig type 1 fout van 0,05.

De totale steekproefomvang is vergroot tot N=150 om rekening te houden met mogelijke uitvallers en onvolledige CGM-glucosegegevens als gevolg van vroegtijdig ontslag uit het ziekenhuis.

Voor een percentage van de tijd < 54 mg/dL, zal het statistische vermogen >99% zijn voor het aantonen van non-inferioriteit: twee gerandomiseerde armen, een totale steekproefomvang van N=110, een standaarddeviatie van 1%, geen verschil en alfa =0,025 .

Statistisch analyseplan:

De proef heeft co-primaire resultaten gemeten met behulp van CGM gedurende maximaal 10 dagen na randomisatie; gemiddelde glucose tussen groepen getest op superioriteit en % tijd <54 mg/dL getest om non-inferioriteit van intensieve behandeling in vergelijking met standaardbehandeling aan te tonen. De interventie wordt alleen als effectief beschouwd als aan beide eindpunten wordt voldaan.

De nul/alternatieve hypothesen zijn:

1. Gemiddelde glucose

   1. Nulhypothese: er is geen verschil in gemiddelde glucose tussen standaard- en intensieve groepen.
   2. Alternatieve hypothese: de gemiddelde glucose is anders in de standaard- en intensieve groepen.

2. Procent Tijd <54 mg/dL

   1. Nulhypothese: er is een absoluut gemiddeld verschil van ten minste 1% in het percentage tijd <54 mg/dL tussen de intensieve en de standaardgroep.
   2. Alternatieve hypothese: Er is een absoluut gemiddeld verschil van minder dan 1% in het percentage tijd <54 mg/dL tussen de intensieve en standaardgroepen.