Tempo in Glucose Hospital Target (TIGHT)

Panoramica del protocollo:

• Il team di gestione del glucosio (GMT) in ciascun centro identificherà i pazienti potenzialmente idonei.
• Dopo il consenso informato e la conferma dell'idoneità, ciascun partecipante verrà assegnato in modo casuale al gruppo Target standard o Target intensivo.

• La gestione del glucosio nel gruppo target standard seguirà la pratica abituale dell'ospedale utilizzando l'insulina per la gestione del glucosio, con una concentrazione target di glucosio di 140-180 mg/dL.

  - Verrà indossato un sensore CGM mascherato.

• La gestione del glucosio nel gruppo target intensivo includerà un attento monitoraggio da parte del GMT del sito per massimizzare la percentuale di valori di glucosio nell'intervallo da 90 a 130 mg/dL.

  • Il monitoraggio del glucosio includerà CGM in tempo reale. Il GMT dell'ospedale sarà quello che monitorerà i dati CGM. Le informazioni del CGM verranno utilizzate per future modifiche gestionali alla somministrazione di insulina e per il monitoraggio della sicurezza, in particolare per l'ipoglicemia. In sostanza, il CGM verrà utilizzato in aggiunta nello studio.
  • La convalida CGM avverrà entro 2-6 ore dall'inserimento del sensore e deve essere entro il 20% di un risultato della glicemia >100 mg/dL per due misurazioni consecutive della glicemia. Se un risultato della glicemia è <100 mg/dL, la lettura CGM corrispondente deve essere entro 20 mg/dL del valore della glicemia. La convalida CGM avverrà almeno due volte al giorno.
• La consegna dell'insulina si baserà sul consueto protocollo del sito. Il personale infermieristico ospedaliero seguirà le proprie SOP istituzionali per quanto riguarda la frequenza dei test BGM e l'uso dei risultati dei test BG per la somministrazione di insulina pasto e correzioni. Il personale infermieristico non utilizzerà CGM a questo proposito.
• La partecipazione allo studio si concluderà al momento della dimissione dall'ospedale, 10 giorni dopo la randomizzazione, al momento del trasferimento in terapia intensiva o del decesso.

Piano di garanzia della qualità:

Il personale designato dal Centro di coordinamento sarà responsabile del mantenimento dei sistemi di garanzia della qualità (QA) e di controllo della qualità (QC) per garantire che la parte clinica della sperimentazione sia condotta e che i dati siano generati, documentati e riportati in conformità con il protocollo, Good Clinical Practice (GCP) e i requisiti normativi applicabili, nonché per garantire che i diritti e il benessere dei partecipanti allo studio siano protetti e che i dati riportati sullo studio siano accurati, completi e verificabili. L'idoneità, il consenso informato, il completamento dell'inserimento dei dati e gli eventi avversi avranno la priorità per il monitoraggio.

Verifica dei dati di origine:

I dati dello studio saranno ottenuti dal partecipante, dall'EHR del partecipante e dal CGM. I dati EHR saranno trascritti dall'EHR in eCRF sul sito web dello studio o saranno trasmessi elettronicamente al Centro di coordinamento.

Procedure operative standard:

1. Reclutamento e arruolamento dei pazienti:

   Il reclutamento comporterà l'identificazione dei pazienti ricoverati in ciascun centro clinico che soddisfano i criteri di ammissibilità allo studio. Non ci saranno sforzi specifici per promuovere il reclutamento se non quello di sensibilizzare il personale ospedaliero sullo studio.

   L'arruolamento procederà con l'obiettivo di almeno 120 partecipanti che entrano nello studio randomizzato ma non superiore a 150. Lo screening per l'idoneità verrà eseguito dalle cartelle cliniche prima della firma del consenso informato. Pertanto, una volta firmato il consenso informato, la randomizzazione procederà rapidamente. I partecipanti che hanno firmato il consenso possono essere autorizzati a continuare lo studio, se idonei, anche se l'obiettivo di randomizzazione è stato raggiunto.

   I partecipanti allo studio saranno reclutati da 3-6 centri clinici negli Stati Uniti. Tutti i partecipanti idonei saranno inclusi indipendentemente da sesso, razza o etnia. Non vi è alcuna restrizione sul numero di partecipanti da iscrivere da ciascun sito verso l'obiettivo di reclutamento generale.

2. Raccolta dati e test:

   • Dopo che il consenso informato è stato firmato, tutti i potenziali partecipanti che sono donne in età fertile verranno sottoposti a un test di gravidanza su siero o urina se non è stato eseguito dopo il ricovero in ospedale.
   • I dati dell'EHR saranno registrati nel database dello studio. Le informazioni sulla storia medica includeranno storia del diabete, altre condizioni mediche, farmaci, altezza e peso, HbA1c (durante il ricovero o più recente prima del ricovero) e altri valori di laboratorio rilevanti. Verrà registrata la condizione medica che ha portato al ricovero in ospedale.

3. Dati registrati per studio (in aggiunta ai dati raccolti al momento dell'arruolamento):

   Al termine del ricovero o a 10 giorni dalla randomizzazione, i dati da registrare includeranno:

   • Vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, temperatura e saturazione di O2 se si utilizza ossigeno)
   • Musica di sottofondo
   • Insulina ricevuta ogni giorno: tipo di insulina, via (IV o SQ), numero di unità
   • Tutte condizioni mediche che si sono sviluppate durante il ricovero
   • Data del trasferimento in terapia intensiva
   • Farmaci ricevuti
   • Tutte le diagnosi di dimissione codificate, inclusi vivi o morti

   • Laboratori (se misurati/disponibili) quali:

     • Al momento del ricovero e prima della randomizzazione (se disponibile)

       • Ematocrito ed emoglobina
       • Elettroliti (sodio, potassio, bicarbonato)
       • Funzionalità epatica (ALT)
       • Test COVID-19

     • Tutte le misurazioni (al momento del ricovero e durante l'attività nello studio)

       • Glucosio
       • HbA1c
       • Creatinina/eGFR
4. Segnalazione di eventi avversi:

Gli SAE eventualmente correlati a un dispositivo di studio o alla partecipazione allo studio e gli UADE devono essere segnalati al Centro di coordinamento entro 24 ore dal momento in cui il sito è venuto a conoscenza dell'evento. Ciò può avvenire tramite telefono o e-mail o compilando il modulo online per eventi avversi gravi e il modulo per il problema del dispositivo, se applicabile. Se il modulo non è inizialmente compilato, dovrebbe essere compilato il prima possibile dopo che ci sono informazioni sufficienti per valutare l'evento. Tutte le altre reazioni avverse segnalabili e altri eventi avversi segnalabili devono essere presentate completando il modulo online entro 7 giorni dalla data in cui il sito è venuto a conoscenza dell'evento. Il Centro di coordinamento notificherà a tutti i ricercatori partecipanti qualsiasi evento avverso grave, correlato e inaspettato. La comunicazione verrà effettuata entro 10 giorni lavorativi dalla conoscenza dell'evento da parte del Centro di Coordinamento. Ciascun ricercatore principale è responsabile della segnalazione di eventi avversi gravi correlati allo studio e del rispetto di qualsiasi altro requisito di segnalazione specifico del proprio Comitato di revisione istituzionale o Comitato etico. Laddove l'IRB JCHR è l'IRB di supervisione, i siti devono segnalare tutti gli eventi avversi gravi correlati entro sette giorni di calendario. Al ricevimento di un evento di qualificazione, lo Sponsor indagherà sull'evento per determinare se un UADE è confermato e, se indicato, riferirà i risultati dell'indagine a tutti gli IRB di supervisione e alla FDA entro 10 giorni lavorativi dal momento in cui lo Sponsor viene a conoscenza del UADE secondo 21CFR 812.46(b). Il Medical Monitor deve determinare se l'UADE presenta un rischio irragionevole per i partecipanti. In tal caso, il Medical Monitor deve garantire che tutte le indagini, o parti di indagini che presentano tale rischio, siano terminate il prima possibile, ma non oltre 5 giorni lavorativi dopo che il Medical Monitor ha preso questa decisione e non oltre 15 giorni lavorativi dopo la prima ricezione avviso dell'UADE.

Misura di prova:

La dimensione del campione è stata calcolata per il confronto del gruppo di trattamento del glucosio medio:

È stata calcolata una dimensione totale del campione pari a N=110 per le seguenti ipotesi: due bracci randomizzati, potenza del 90%, una differenza di 25 mg/dL nella glicemia media tra i gruppi di trattamento, SD di 40 mg/dL e tipo 1 a 2 code errore di 0,05.

La dimensione totale del campione è stata aumentata a N=150 per tenere conto di potenziali abbandoni e dati glicemici CGM incompleti dovuti a dimissioni ospedaliere precoci.

Per una percentuale di tempo < 54 mg/dL, la potenza statistica sarà >99% per dimostrare la non inferiorità: due bracci randomizzati, una dimensione totale del campione di N=110, una deviazione standard dell'1%, nessuna differenza e alfa =0,025 .

Piano di analisi statistica:

Lo studio ha esiti co-primari misurati utilizzando CGM fino a 10 giorni dopo la randomizzazione; glucosio medio testato tra i gruppi per la superiorità e tempo % <54 mg/dL testato per dimostrare la non inferiorità del trattamento intensivo rispetto al trattamento standard. L'intervento sarà considerato efficace solo se entrambi gli endpoint sono soddisfatti.

Le ipotesi nulle/alternative sono:

1. Glucosio medio

   1. Ipotesi nulla: non vi è alcuna differenza nella glicemia media tra i gruppi Standard e Intensivo.
   2. Ipotesi alternativa: la glicemia media è diversa nei gruppi Standard e Intensivo.

2. Tempo percentuale <54 mg/dL

   1. Ipotesi nulla: esiste una differenza media assoluta di almeno l'1% nel tempo percentuale <54 mg/dL tra il gruppo Intensivo e Standard.
   2. Ipotesi alternativa: c'è una differenza media assoluta inferiore all'1% nel tempo percentuale <54 mg/dL tra i gruppi Intensivo e Standard.