Alpelisib a sacituzumab Govitecan pro léčbu rakoviny prsu (ASSET)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost účastníka NEBO zákonně zmocněného zástupce (LAR) porozumět této studii a ochota účastníka nebo LAR podepsat písemný informovaný souhlas
2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
3. Stav výkonu ECOG 0 - 2 (viz příloha A)
4. Histologicky prokázaný HER2-negativní karcinom prsu (podle aktuálních směrnic ASCO-CAP); HER2-negativní rakovina prsu zahrnuje rakovinu prsu pozitivní na hormonální receptor (pozitivní estrogenový receptor a/nebo progesteronový receptor) a TNBC.
5. HER2-negativní rakovina prsu, která je v době vstupu do studie buď onemocněním stadia III (lokálně pokročilého) nepřístupného kurativní terapii, nebo onemocněním stadia IV. Histologické potvrzení rekurentního/metastatického onemocnění se doporučuje, ale nevyžaduje se, pokud jsou k dispozici klinické důkazy onemocnění stadia IV.
6. Mít měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc.
7. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
8. Bez omezení počtu předchozích chemoterapií nebo endokrinních terapií pro metastatické onemocnění.
9. Všechny pacientky by měly podstoupit alespoň jednu linii chemoterapie a alespoň jednu linii hormonální terapie (pokud je to vhodné) v pokročilém nebo neo/adjuvantním nastavení. Pacienti, kteří jsou kandidáty na terapii anti-PD-1 a/nebo anti-PD-L1, by měli dostat alespoň jednu linii terapie anti-PD-1 a/nebo anti-PD-L1 v pokročilém nebo neo/adjuvantním nastavení. .
10. Předchozí paliativní radiační terapie kostních metastáz je povolena. Mezi ukončením radiační léčby a zahájením studijní léčby je vyžadováno minimálně 14 dní.
11. Účastníci s dříve léčenými metastázami v mozku musí být bez symptomů centrálního nervového systému a musí být > 21 dní od léčby mozkových metastáz. Mozkové metastázy do CNS by měly být v době screeningu klinicky stabilní a účastník nedostává steroidy a/nebo antiepileptika indukující enzymy na mozkové metastázy.
12. Účastníci musí mít > 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) předchozí systémové chemoterapie rakoviny prsu A před studií by se měli zotavit na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie a neuropatie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické terapie vstup.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru 24 hodin před zahájením léčby.
14. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním sexuální abstinence nebo používáním schválených forem antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby.
15. Plazmatická glukóza nalačno ≤ 140 mg/dl nebo ≤ 7,8 mmol/l
16. HbA1c ≤ 6,4 %
17. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/ul POZNÁMKA: Pacienti se stanovenou diagnózou benigní neutropenie jsou způsobilí účastnit se ANC mezi 1000-1500, pokud podle názoru ošetřujícího lékaře nepředstavuje zkušební léčba pro pacienta nadměrné riziko infekce.
18. Krevní destičky ≥ 100 000/ul (do 2 týdnů není povolena transfuze)
19. Hemoglobin > 9 g/dl (kterého lze dosáhnout transfuzí)
20. Celkový bilirubin v normálním rozmezí nebo ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (IULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy, nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 násobek IULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem, který je definován jako přítomnost nekonjugované hyperbilirubinémie s normálními výsledky CBC (včetně normálního počtu retikulocytů a krevního nátěru), normálními výsledky jaterních testů a absencí dalších přispívajících chorobných procesů v době diagnózy.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN nebo ≤ 5x IULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
22. Sérový kreatinin ≤ 1,5x IULN
23. Clearance kreatininu ≥ 35 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
24. Draslík v rámci ústavních normálních limitů
25. Hořčík v rámci ústavních normálních limitů
26. Vápník (upravený na sérový albumin) v rámci ústavních normálních limitů nebo ≤ 1. stupně podle NCI-CTCAE verze 4.03, pokud to zkoušející považuje za klinicky nevýznamné
27. Sérová amyláza ≤ 2x IULN
28. Sérová lipáza v rámci ústavních normálních limitů
29. Albumin ≥ 2,5 g/dl

Kritéria vyloučení:

1. Současně se zapsal do jakékoli terapeutické klinické studie
2. Současné nebo očekávané použití jiných antineoplastických nebo zkoumaných látek během účasti na této studii
3. Diagnostikováno psychiatrické onemocnění nebo je v sociální situaci, která by omezovala dodržování studijních požadavků
4. Je těhotná nebo kojí
5. Má známou alergickou reakci na jakoukoli pomocnou látku obsaženou ve formulaci studovaného léku Aktivní stupeň 3 (podle NCI CTCAE, verze 5.0) nebo vyšší virovou, bakteriální nebo plísňovou infekci během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
6. Pacient byl dříve léčen sacituzumab govitekanem nebo alpelisibem.
7. Pacient má do 3 let od zařazení do studie souběžnou malignitu nebo malignitu (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního hrdla).

8. Diabetes mellitus typu I nebo nekontrolovaný typ II na základě plazmatické glukózy nalačno a HbA1c splňující některou z následujících podmínek:

   • Plazmatická glukóza nalačno >140 mg/dl nebo >7,8 mmol/l
   • HbA1c ≥ 6,5 % Poznámka: U pacientů s plazmatickou glukózou nalačno ≥ 100 mg/dl a/nebo HbA1c ≥ 5,7 % (tj. prahu pro prediabetes) na začátku studie byly doporučeny změny životního stylu podle doporučení American Diabetes Association
9. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
10. Pacient je zařazen do Child-Pugh třídy B nebo C.
11. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné).
12. Pacient má aktivní virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV). U pacientů s HBV nebo HCV v anamnéze budou vyloučeni pacienti s detekovatelnou virovou zátěží.
13. Pacient má symptomatické/neléčené onemocnění CNS.

14. Pacient má aktivní srdeční onemocnění nebo má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:

    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem.
    • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Symptomatická perikarditida
    • Dokumentovaný infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Bypass koronární artérie do 6 měsíců před vstupem do studie
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

    • Pacient má některou z následujících poruch srdečního vedení:

      • Komorové arytmie, kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
      • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
      • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
      • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
15. Pacient má na screeningovém EKG QTcF > 470 ms, pokud je žena, a > 450 ms, pokud je muž (s použitím vzorce QTcF).
16. Pacient je v současné době léčen medikací, u které je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studovaného léku.
17. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků.
18. Účastník podstoupil paliativní radiační terapii ≤ 2 týdny před zahájením studie léku nebo se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (s výjimkou alopecie).

19. Pacient v současné době dostává nebo dostával vysoké dávky systémových kortikosteroidů (≥20 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu) ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

    Poznámka: Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).

20. Pacient je v současné době léčen léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A. Pacient musí vysadit silné induktory alespoň jeden týden před zahájením léčby.
21. Pacient je v současné době léčen inhibitorem (inhibitory) BCRP (viz Příloha B, tabulka s nadpisem Zakázané inhibitory BRCP). Pacient musí vysadit inhibitory BCRP alespoň jeden týden před zahájením léčby.
22. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak.
23. Pacient byl dříve léčen inhibitorem PI3K nebo inhibitorem AKT
24. Pacient má v anamnéze akutní (do jednoho roku od vstupu do studie) pankreatitidu nebo v anamnéze chronickou pankreatitidu.
25. Pacient má pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění.
26. Pacient má nevyřešenou osteonekrózu čelisti.
27. Pacientka má zánětlivou rakovinu prsu.
28. Pacient má v anamnéze závažné kožní reakce, jako je Steven-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme (EM), toxická epidermální nekrolýza (TEM) nebo léková reakce s eozinofilií a systémovým syndromem (DRESS).
29. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii (včetně mimo jiné: závažného imunitního onemocnění, určitých degenerativních onemocnění, některých dalších akutních nebo chronických souběžných onemocnění ).