Alpelisib i Sacituzumab Govitecan w leczeniu raka piersi (ASSET)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność uczestnika LUB prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia tego badania oraz gotowość uczestnika lub LAR do podpisania pisemnej świadomej zgody
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
3. Stan wydajności ECOG 0 - 2 (Patrz Załącznik A)
4. Histologicznie potwierdzony HER2-ujemny rak piersi (zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO-CAP); Rak piersi HER2-ujemny obejmuje raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (receptor estrogenowy i/lub dodatni z receptorem progesteronowym) i TNBC.
5. HER2-ujemny rak piersi, który w momencie włączenia do badania jest chorobą w III stopniu zaawansowania (miejscowo zaawansowana), niepoddającą się terapii leczniczej lub w IV stopniu zaawansowania choroby. Zaleca się histologiczne potwierdzenie nawrotu/przerzutów choroby, ale nie jest to wymagane, jeśli dostępne są kliniczne dowody choroby w IV stopniu zaawansowania.
6. Mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę.
7. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
8. Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych chemioterapii lub terapii hormonalnych w przypadku choroby przerzutowej.
9. Wszyscy pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii i co najmniej jedną linię terapii hormonalnej (w stosownych przypadkach) w leczeniu zaawansowanym lub neo/adiuwantowym. Pacjenci kandydaci do terapii anty-PD-1 i/lub anty-PD-L1 powinni otrzymać co najmniej jedną linię terapii anty-PD-1 i/lub anty-PD-L1 w leczeniu zaawansowanym lub neo/adjuwantowym .
10. Dopuszczalna jest wcześniejsza paliatywna radioterapia przerzutów do kości. Wymagane jest co najmniej 14 dni między zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu muszą być wolni od objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego i mieć więcej niż 21 dni od leczenia przerzutów do mózgu. Przerzuty do mózgu w OUN powinny być klinicznie stabilne w czasie badania przesiewowego, a uczestnik nie otrzymuje sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
12. Uczestnicy muszą mieć >2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od wcześniejszej ogólnoustrojowej chemioterapii raka piersi ORAZ powinni mieć stopień 1 lub lepszy (z wyjątkiem łysienia i neuropatii) od powiązanych działań niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej przed badaniem wejście.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na 24 godziny przed rozpoczęciem leczenia.
14. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na praktykowanie abstynencji seksualnej lub stosowanie zatwierdzonych form antykoncepcji na czas udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.
15. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤140 mg/dl lub ≤7,8 mmol/l
16. HbA1c ≤6,4%
17. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ul UWAGA: Pacjenci z rozpoznaną łagodną neutropenią kwalifikują się do udziału z ANC między 1000-1500, jeśli w opinii lekarza prowadzącego leczenie próbne nie stwarza nadmiernego ryzyka zakażenia pacjenta.
18. Płytki krwi ≥ 100 000/ul (transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni)
19. Hemoglobina > 9 g/dl (co można osiągnąć przez transfuzję)
20. Bilirubina całkowita w normie lub ≤ 1,5x górna granica normy (IULN) w danej instytucji, jeśli obecne są przerzuty do wątroby, lub bilirubina całkowita ≤3,0x IULN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta, który definiuje się jako obecność hiperbilirubinemii niezwiązanej z prawidłowymi wynikami morfologii krwi (w tym prawidłową liczbą retikulocytów i rozmazem krwi), prawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i brakiem innych procesów chorobowych przyczyniających się do rozpoznania.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN lub ≤ 5x IULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
22. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x IULN
23. Klirens kreatyniny ≥ 35 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
24. Potas w granicach norm instytucjonalnych
25. Magnez w granicach normy instytucjonalnej
26. Wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy obowiązującej w danej placówce lub ≤stopień 1 zgodnie z wersją 4.03 NCI-CTCAE, jeśli badacz uzna, że ​​klinicznie nieistotny
27. Amylaza w surowicy ≤ 2x IULN
28. Lipaza w surowicy mieści się w granicach normy obowiązującej w danej placówce
29. Albumina ≥ 2,5 g/dl

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne uczestnictwo w jakimkolwiek terapeutycznym badaniu klinicznym
2. Obecne lub przewidywane stosowanie innych leków przeciwnowotworowych lub eksperymentalnych podczas udziału w tym badaniu
3. Zdiagnozowano chorobę psychiczną lub znajduje się w sytuacji społecznej, która ograniczałaby zgodność z wymogami badania
4. Jest w ciąży lub karmi piersią
5. Ma znaną reakcję alergiczną na jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie badanego leku Aktywny Stopień 3 (zgodnie z NCI CTCAE, wersja 5.0) lub wyższy stopień infekcji wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Pacjent był wcześniej leczony sacituzumabem govitecan lub alpelisibem.
7. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy).

8. Cukrzyca typu I lub niekontrolowana cukrzyca typu II na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA1c spełniająca jedno z poniższych kryteriów:

   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo >140 mg/dl lub >7,8 mmol/l
   • HbA1c ≥6,5% Uwaga: W przypadku pacjentów ze stężeniem glukozy w osoczu na czczo ≥ 100 mg/dl i/lub HbA1c ≥5,7% (tj. progu stanu przedcukrzycowego) na początku badania zalecono zmianę stylu życia zgodnie z wytycznymi American Diabetes Association
9. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
10. Pacjent jest klasyfikowany do klasy B lub C Childa-Pugha.
11. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe).
12. Pacjent ma aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z HBV lub HCV w wywiadzie wykluczają pacjentów z wykrywalnym mianem wirusa.
13. Pacjent ma objawową/nieleczoną chorobę OUN.

14. Pacjent ma czynną chorobę serca lub dysfunkcję serca w wywiadzie, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym.
    • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • Objawowe zapalenie osierdzia
    • Udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • Pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
    • Udokumentowana kardiomiopatia
    • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu z wielokrotną bramkowaną akwizycją (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)

    • Pacjent ma jedną z następujących nieprawidłowości przewodzenia w sercu:

      • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
      • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami
      • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
      • Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami
15. Pacjent ma QTcF > 470 ms u kobiet i > 450 ms u mężczyzn w skryningowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF).
16. Pacjent jest obecnie leczony lekiem o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
17. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych.
18. Uczestnik otrzymał paliatywną radioterapię ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub nie wyzdrowiał do stopnia 1. lub wyższego po skutkach ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia).

19. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym w dużych dawkach (≥20 mg prednizonu lub jego odpowiednika) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia.

    Uwaga: Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).

20. Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A. Pacjent musi odstawić silne induktory co najmniej na tydzień przed rozpoczęciem leczenia.
21. Pacjent jest obecnie leczony inhibitorem(ami) BCRP (patrz Załącznik B, tabela z nagłówkiem Zabronione inhibitory BRCP). Pacjent musi odstawić inhibitory BCRP na co najmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia.
22. Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób.
23. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie inhibitorem PI3K lub inhibitorem AKT
24. Pacjent ma w wywiadzie ostre (w ciągu jednego roku od rozpoczęcia badania) zapalenie trzustki lub przewlekłe zapalenie trzustki w wywiadzie.
25. Pacjent ma zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc.
26. Pacjent ma nierozwiązaną martwicę kości szczęki.
27. Pacjent ma zapalnego raka piersi.
28. U pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), rumień wielopostaciowy (EM), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEM) lub polekowa reakcja z eozynofilią i zespołem ogólnoustrojowym (DRESS).
29. Pacjent cierpi na jakąkolwiek inną współistniejącą poważną i/lub niekontrolowaną chorobę, która w ocenie badacza stanowiłaby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym (w tym między innymi: ciężka choroba układu odpornościowego, niektóre choroby zwyrodnieniowe, niektóre inne ostre lub przewlekłe współistniejące choroby ).