Alpelisib y Sacituzumab Govitecan para el tratamiento del cáncer de mama (ASSET)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad del participante O del representante legalmente autorizado (LAR) para comprender este estudio, y voluntad del participante o del LAR para firmar un consentimiento informado por escrito
2. Hombres y mujeres de edad ≥ 18 años
3. Estado de rendimiento ECOG 0 - 2 (Ver Apéndice A)
4. Cáncer de mama HER2 negativo comprobado histológicamente (según las pautas actuales de ASCO-CAP); El cáncer de mama HER2 negativo incluye el cáncer de mama con receptor hormonal positivo (receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona positivo) y TNBC.
5. Cáncer de mama HER2 negativo que en el momento del ingreso al estudio es una enfermedad en estadio III (localmente avanzada) que no es susceptible de tratamiento curativo o una enfermedad en estadio IV. Se recomienda la confirmación histológica de la enfermedad metastásica/recurrente, pero no es obligatoria si se dispone de evidencia clínica de enfermedad en estadio IV.
6. Tener una enfermedad medible o evaluable.
7. Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
8. No hay limitaciones al número de quimioterapias previas o terapias endocrinas para la enfermedad metastásica.
9. Todos los pacientes deberían haber recibido al menos una línea de quimioterapia y al menos una línea de terapia hormonal (cuando corresponda) en el entorno avanzado o neoadyuvante. Los pacientes que son candidatos para la terapia anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 deben haber recibido al menos una línea de terapia anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 en el entorno avanzado o neoadyuvante. .
10. Se permite la radioterapia paliativa previa a las metástasis óseas. Se requiere un mínimo de 14 días entre el final del tratamiento de radiación y el inicio del tratamiento del estudio.
11. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas deben estar libres de síntomas del sistema nervioso central y tener más de 21 días desde el tratamiento de las metástasis cerebrales. La metástasis cerebral del SNC debe estar clínicamente estable en el momento de la selección, y el participante no está recibiendo esteroides ni medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
12. Los participantes deben tener >2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de quimioterapia sistémica previa para el cáncer de mama Y deben haberse recuperado a Grado 1 o mejor (excepto alopecia y neuropatía) de los efectos secundarios relacionados de cualquier terapia antineoplásica previa antes del estudio entrada.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa 24 horas antes de iniciar el tratamiento.
14. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia sexual o utilizar formas aprobadas de anticoncepción durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia.
15. Glucosa plasmática en ayunas ≤140 mg/dl o ≤7,8 mmol/l
16. HbA1c ≤6,4 %
17. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/uL NOTA: Los pacientes con diagnóstico establecido de neutropenia benigna son elegibles para participar con ANC entre 1000 y 1500 si, en opinión del médico tratante, el tratamiento del ensayo no presenta un riesgo excesivo de infección para el paciente.
18. Plaquetas ≥ 100 000/uL (no se permiten transfusiones en 2 semanas)
19. Hemoglobina > 9 g/dL (que puede alcanzarse por transfusión)
20. Bilirrubina total dentro del rango normal o ≤ 1,5x límite superior institucional de la normalidad (IULN) si hay metástasis hepáticas, o bilirrubina total ≤ 3,0x IULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado, que se define como la presencia de hiperbilirrubinemia no conjugada con resultados normales de CBC (incluido el recuento de reticulocitos y el frotis de sangre normales), resultados normales de las pruebas de función hepática y ausencia de otros procesos patológicos contribuyentes en el momento del diagnóstico.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN o ≤ 5x IULN si hay metástasis hepáticas
22. Creatinina sérica ≤ 1,5x IULN
23. Aclaramiento de creatinina ≥ 35 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
24. Potasio dentro de los límites normales institucionales
25. Magnesio dentro de los límites normales institucionales
26. Calcio (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites institucionales normales o ≤ grado 1 según NCI-CTCAE versión 4.03 si el investigador lo considera clínicamente no significativo
27. Amilasa sérica ≤ 2x IULN
28. Lipasa sérica dentro de los límites normales institucionales
29. Albúmina ≥ 2,5 g/dL

Criterio de exclusión:

1. Inscritos simultáneamente en cualquier ensayo clínico terapéutico
2. Uso actual o previsto de otros agentes antineoplásicos o en investigación durante la participación en este estudio
3. Diagnosticado con una enfermedad psiquiátrica o se encuentra en una situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
4. Está embarazada o amamantando
5. Tiene una reacción alérgica conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco del estudio Grado activo 3 (según NCI CTCAE, Versión 5.0) o una infección viral, bacteriana o fúngica superior dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. El paciente ha sido tratado previamente con sacituzumab govitecan o alpelisib.
7. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio (con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa).

8. Diabetes mellitus tipo I, o tipo II no controlada según la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c que cumplan cualquiera de los siguientes:

   • Glucosa plasmática en ayunas >140 mg/dl o >7,8 mmol/l
   • HbA1c ≥6,5 % Nota: para pacientes con glucosa plasmática en ayunas ≥ 100 mg/dl y/o HbA1c ≥5,7 % (es decir, umbral de prediabetes) al inicio del estudio, se recomendaron cambios en el estilo de vida de acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabetes
9. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
10. El paciente se clasifica en Child-Pugh clase B o C.
11. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria).
12. El paciente tiene el virus de la hepatitis B (VHB) activo o el virus de la hepatitis C (VHC). En pacientes con antecedentes de VHB o VHC, se excluirán los pacientes con carga viral detectable.
13. El paciente tiene enfermedad del SNC sintomática/no tratada.

14. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa o un historial de disfunción cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
    • Angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Pericarditis sintomática
    • Infarto de miocardio documentado dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • Miocardiopatía documentada
    • El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)

    • El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca:

      • Arritmias ventriculares, excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
      • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren un marcapasos o no se controlan con medicamentos
      • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
      • Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación
15. El paciente tiene un QTcF > 470 ms si es mujer y > 450 ms si es hombre en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF).
16. El paciente actualmente recibe tratamiento con un medicamento que tiene un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes del inicio del fármaco del estudio.
17. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes.
18. El participante ha recibido radioterapia paliativa ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (con la excepción de la alopecia).

19. El paciente actualmente recibe o ha recibido corticosteroides sistémicos en dosis altas (≥20 mg de prednisona o su equivalente) ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

    Nota: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).

20. El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de la isoenzima CYP3A. El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana antes del inicio del tratamiento.
21. El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con inhibidores de BCRP (consulte el Apéndice B, tabla con el encabezado Inhibidores de BRCP prohibidos). El paciente debe haber suspendido los inhibidores de BCRP durante al menos una semana antes del inicio del tratamiento.
22. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros.
23. El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K o un inhibidor de AKT
24. El paciente tiene antecedentes de pancreatitis aguda (dentro del año anterior al ingreso al estudio) o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
25. El paciente tiene neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
26. El paciente tiene osteonecrosis de la mandíbula no resuelta.
27. El paciente tiene cáncer de mama inflamatorio.
28. El paciente tiene antecedentes de reacciones cutáneas graves, como síndrome de Steven-Johnson (SJS), eritema multiforme (EM), necrólisis epidérmica tóxica (TEM) o reacción a medicamentos con eosinofilia y síndrome sistémico (DRESS).
29. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico (incluidas, entre otras, enfermedades inmunitarias graves, ciertas enfermedades degenerativas, ciertas otras enfermedades agudas o crónicas concurrentes ).