Alpelisib e Sacituzumab Govitecan para o tratamento do câncer de mama (ASSET)

Critério de inclusão:

1. Capacidade do participante OU Representante Legalmente Autorizado (LAR) de entender este estudo e vontade do participante ou LAR de assinar um consentimento informado por escrito
2. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho ECOG 0 - 2 (consulte o Apêndice A)
4. Câncer de mama HER2-negativo comprovado histologicamente (de acordo com as diretrizes atuais da ASCO-CAP); O câncer de mama HER2-negativo inclui câncer de mama receptor de hormônio positivo (receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona positivo) e TNBC.
5. Câncer de mama HER2-negativo que no momento da entrada no estudo é doença em estágio III (localmente avançado) não passível de terapia curativa ou doença em estágio IV. A confirmação histológica de doença metastática/recorrente é encorajada, mas não necessária se houver evidência clínica de doença em estágio IV.
6. Ter doença mensurável ou avaliável.
7. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
8. Sem limitações ao número de quimioterapias anteriores ou terapias endócrinas para doença metastática.
9. Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia e pelo menos uma linha de terapia hormonal (quando apropriado) no cenário avançado ou neo/adjuvante. Os pacientes candidatos à terapia anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 no cenário avançado ou neo/adjuvante .
10. Radioterapia paliativa prévia para metástases ósseas é permitida. É necessário um mínimo de 14 dias entre o final do tratamento com radiação e o início do tratamento do estudo.
11. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas devem estar livres de sintomas do sistema nervoso central e ter mais de 21 dias de tratamento de metástases cerebrais. A metástase cerebral do SNC deve estar clinicamente estável no momento da triagem, e o participante não está recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
12. Os participantes devem ter > 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da quimioterapia sistêmica anterior para câncer de mama E devem ter se recuperado para Grau 1 ou melhor (exceto alopecia e neuropatia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior ao estudo entrada.
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo 24 horas antes do início do tratamento.
14. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em praticar abstinência sexual ou usar formas aprovadas de contracepção durante a participação no estudo e por 6 meses após o término da terapia.
15. Glicemia plasmática em jejum ≤140 mg/dL ou ≤7,8 mmol/L
16. HbA1c ≤6,4%
17. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/uL OBSERVAÇÃO: Pacientes com diagnóstico estabelecido de neutropenia benigna são elegíveis para participar com ANC entre 1.000-1.500 se, na opinião do médico assistente, o tratamento experimental não representar risco excessivo de infecção para o paciente.
18. Plaquetas ≥ 100.000/uL (sem transfusão permitida dentro de 2 semanas)
19. Hemoglobina > 9 g/dL (que pode ser alcançada por transfusão)
20. Bilirrubina total dentro da faixa normal ou ≤ 1,5x limite superior normal institucional (IULN) se metástases hepáticas estiverem presentes, ou bilirrubina total ≤ 3,0x IULN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada, que é definida como presença de hiperbilirrubinemia não conjugada com resultados normais de hemograma completo (incluindo contagem normal de reticulócitos e esfregaço sanguíneo), resultados normais de testes de função hepática e ausência de outros processos patológicos contribuintes no momento do diagnóstico.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN ou ≤ 5x IULN se houver metástases hepáticas
22. Creatinina sérica ≤ 1,5x IULN
23. Depuração de creatinina ≥ 35 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
24. Potássio dentro dos limites normais institucionais
25. Magnésio dentro dos limites normais institucionais
26. Cálcio (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais institucionais ou ≤ grau 1 de acordo com NCI-CTCAE versão 4.03 se julgado clinicamente não significativo pelo investigador
27. Amilase sérica ≤ 2x IULN
28. Lipase sérica dentro dos limites normais institucionais
29. Albumina ≥ 2,5 g/dL

Critério de exclusão:

1. Simultaneamente inscrito em qualquer ensaio clínico terapêutico
2. Uso atual ou antecipado de outros agentes antineoplásicos ou em investigação durante a participação neste estudo
3. Diagnosticado com uma doença psiquiátrica ou está em uma situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
4. Está grávida ou amamentando
5. Tem uma reação alérgica conhecida a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento do estudo Grau Ativo 3 (de acordo com o NCI CTCAE, Versão 5.0) ou infecção viral, bacteriana ou fúngica superior dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. O paciente foi tratado anteriormente com sacituzumabe govitecano ou alpelisibe.
7. O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos da inscrição no estudo (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente).

8. Diabetes mellitus tipo I ou tipo II não controlado com base na glicemia de jejum e HbA1c atendendo a um dos seguintes:

   • Glicemia plasmática em jejum >140 mg/dL ou >7,8 mmol/L
   • HbA1c ≥6,5% Observação: Para pacientes com glicose plasmática em jejum ≥ 100 mg/dL e/ou HbA1c ≥5,7% (ou seja, limiar para pré-diabetes) no início do estudo, foram recomendadas mudanças no estilo de vida de acordo com as diretrizes da American Diabetes Association
9. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
10. O paciente é classificado em Child-Pugh classe B ou C.
11. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório).
12. O paciente tem vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ativos. Em pacientes com histórico de HBV ou HCV, pacientes com carga viral detectável serão excluídos.
13. O paciente tem doença do SNC sintomática/não tratada.

14. O paciente tem doença cardíaca ativa ou história de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem.
    • Angina pectoris instável dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • pericardite sintomática
    • Infarto do miocárdio documentado dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • Enxerto de revascularização do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentada
    • O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)

    • O paciente tem qualquer uma das seguintes anormalidades de condução cardíaca:

      • Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas
      • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
      • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
      • Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
15. O paciente tem QTcF > 470 ms se mulher e > 450 ms se homem no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF).
16. O paciente está atualmente recebendo tratamento com um medicamento que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes do início do medicamento do estudo.
17. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais.
18. O participante recebeu radioterapia paliativa ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou para o grau 1 ou melhor dos efeitos colaterais relacionados a essa terapia (com exceção da alopecia).

19. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos em altas doses (≥20mg de prednisona ou equivalente) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.

    Nota: Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalatórios (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).

20. O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes da isoenzima CYP3A. O paciente deve ter descontinuado indutores fortes por pelo menos uma semana antes do início do tratamento.
21. O paciente está atualmente recebendo tratamento com inibidor(es) de BCRP (consulte o Apêndice B, tabela com o cabeçalho Inibidores de BRCP proibidos). O paciente deve ter descontinuado os inibidores de BCRP por pelo menos uma semana antes do início do tratamento.
22. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro.
23. O paciente recebeu tratamento anterior com um inibidor de PI3K ou inibidor de AKT
24. O paciente tem histórico de pancreatite aguda (dentro de um ano após a entrada no estudo) ou histórico médico de pancreatite crônica.
25. O paciente tem pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
26. O paciente tem osteonecrose não resolvida da mandíbula.
27. Paciente tem câncer de mama inflamatório.
28. Paciente tem histórico de reações cutâneas graves, como Síndrome de Steven-Johnson (SSJ), eritema multiforme (EM), necrólise epidérmica tóxica (TEM) ou reação a drogas com eosinofilia e síndrome sistêmica (DRESS).
29. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico (incluindo, mas não limitado a: doença imune grave, certas doenças degenerativas, certas outras doenças concomitantes agudas ou crônicas ).