Alpelisib und Sacituzumab Govitecan zur Behandlung von Brustkrebs (ASSET)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit des Teilnehmers ODER des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR), diese Studie zu verstehen, und die Bereitschaft des Teilnehmers oder des LAR, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
2. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren
3. ECOG-Leistungsstatus 0 - 2 (siehe Anhang A)
4. Histologisch nachgewiesener HER2-negativer Brustkrebs (gemäß aktuellen ASCO-CAP-Richtlinien); HER2-negativer Brustkrebs umfasst Hormonrezeptor-positiven (Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positiven) Brustkrebs und TNBC.
5. HER2-negativer Brustkrebs, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts entweder eine Krankheit im Stadium III (lokal fortgeschritten) ist, die einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist, oder eine Krankheit im Stadium IV. Eine histologische Bestätigung einer rezidivierenden/metastasierenden Erkrankung wird empfohlen, ist jedoch nicht erforderlich, wenn klinische Beweise für eine Erkrankung im Stadium IV vorliegen.
6. Eine messbare oder auswertbare Krankheit haben.
7. Fähigkeit, orale Arzneimittel zu schlucken und zu behalten.
8. Keine Einschränkungen hinsichtlich der Anzahl früherer Chemotherapien oder endokriner Therapien bei metastasierenden Erkrankungen.
9. Alle Patientinnen sollten mindestens eine Chemotherapielinie und mindestens eine Hormontherapielinie (gegebenenfalls) entweder im fortgeschrittenen oder neo/adjuvanten Setting erhalten haben. Patienten, die Kandidaten für eine Anti-PD-1- und/oder Anti-PD-L1-Therapie sind, sollten mindestens eine Anti-PD-1- und/oder Anti-PD-L1-Therapielinie entweder im fortgeschrittenen oder neo/adjuvanten Setting erhalten haben .
10. Eine vorherige palliative Strahlentherapie von Knochenmetastasen ist erlaubt. Zwischen dem Ende der Strahlenbehandlung und dem Beginn der Studienbehandlung müssen mindestens 14 Tage liegen.
11. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen müssen frei von Symptomen des zentralen Nervensystems sein und > 21 Tage nach der Behandlung von Hirnmetastasen sein. ZNS-Hirnmetastasen sollten zum Zeitpunkt des Screenings klinisch stabil sein, und der Teilnehmer erhält keine Steroide und/oder enzyminduzierende antiepileptische Medikamente gegen Hirnmetastasen.
12. Die Teilnehmer müssen > 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) von einer vorherigen systemischen Chemotherapie gegen Brustkrebs entfernt sein UND sollten sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer vorherigen antineoplastischen Therapie vor der Studie auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie und Neuropathie) erholt haben Eintrag.
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss 24 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
14. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Therapie sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder zugelassene Verhütungsmethoden anzuwenden.
15. Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 140 mg/dl oder ≤ 7,8 mmol/l
16. HbA1c ≤ 6,4 %
17. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µL HINWEIS: Patienten mit gesicherter Diagnose einer gutartigen Neutropenie sind zur Teilnahme an ANC zwischen 1000 und 1500 berechtigt, wenn die Studienbehandlung nach Meinung des behandelnden Arztes kein übermäßiges Infektionsrisiko für den Patienten darstellt.
18. Blutplättchen ≥ 100.000/µL (innerhalb von 2 Wochen keine Transfusion erlaubt)
19. Hämoglobin > 9 g/dl (kann durch Transfusion erreicht werden)
20. Gesamtbilirubin im Normbereich oder ≤ 1,5-facher institutioneller Obergrenze des Normalwerts (IULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind, oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fach IULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom, das als Vorhandensein definiert ist einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie mit normalen CBC-Ergebnissen (einschließlich normaler Retikulozytenzahl und Blutausstrich), normalen Leberfunktionstestergebnissen und Fehlen anderer beitragender Krankheitsprozesse zum Zeitpunkt der Diagnose.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN oder ≤ 5x IULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
22. Serumkreatinin ≤ 1,5x IULN
23. Kreatinin-Clearance ≥ 35 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
24. Kalium innerhalb der institutionellen Normalgrenzen
25. Magnesium innerhalb der institutionellen Normgrenzen
26. Calcium (korrigiert für Serumalbumin) innerhalb der institutionellen Normalgrenzen oder ≤Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 4.03, wenn vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt
27. Serumamylase ≤ 2x IULN
28. Serumlipase innerhalb der institutionellen Normalgrenzen
29. Albumin ≥ 2,5 g/dl

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie
2. Aktuelle oder erwartete Anwendung anderer antineoplastischer oder Prüfsubstanzen während der Teilnahme an dieser Studie
3. die Diagnose einer psychiatrischen Erkrankung hat oder sich in einer sozialen Situation befindet, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde
4. Schwanger ist oder stillt
5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine bekannte allergische Reaktion auf einen in der Studienarzneimittelformulierung enthaltenen Hilfsstoff Active Grad 3 (gemäß NCI CTCAE, Version 5.0) oder eine höhere Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion.
6. Der Patient wurde zuvor mit Sacituzumab, Govitecan oder Alpelisib behandelt.
7. Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss (mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms, nicht-melanomatösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs).

8. Diabetes mellitus Typ I oder unkontrollierter Typ II basierend auf Nüchtern-Plasmaglukose und HbA1c, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   • Nüchtern-Plasmaglukose > 140 mg/dl oder > 7,8 mmol/l
   • HbA1c ≥ 6,5 % Hinweis: Bei Patienten mit Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 100 mg/dl und/oder HbA1c ≥ 5,7 % (d. h. Schwelle für Prädiabetes) zu Studienbeginn wurden Änderungen des Lebensstils gemäß den Richtlinien der American Diabetes Association empfohlen
9. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
10. Der Patient wird in die Child-Pugh-Klasse B oder C eingestuft.
11. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).
12. Der Patient hat aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von HBV oder HCV werden Patienten mit einer nachweisbaren Viruslast ausgeschlossen.
13. Der Patient hat eine symptomatische/unbehandelte ZNS-Erkrankung.

14. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt.
    • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
    • Symptomatische Perikarditis
    • Dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
    • Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt

    • Der Patient hat eine der folgenden Herzleitungsstörungen:

      • Ventrikuläre Arrhythmien, außer gutartige vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen
      • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
      • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
      • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind
15. Der Patient hat ein QTcF > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel).
16. Der Patient wird derzeit mit einem Medikament behandelt, das ein bekanntes Risiko hat, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn des Studienmedikaments nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
17. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt.
18. Der Teilnehmer hat eine palliative Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt.

19. Der Patient erhält oder erhielt derzeit hochdosierte systemische Kortikosteroide (≥ 20 mg Prednison oder ein Äquivalent) ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt.

    Hinweis: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).

20. Der Patient wird derzeit mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Der Patient muss starke Induktoren mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben.
21. Der Patient wird derzeit mit BCRP-Inhibitoren behandelt (siehe Anhang B, Tabelle mit der Überschrift Verbotene BRCP-Inhibitoren). Der Patient muss BCRP-Hemmer mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben.
22. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig.
23. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor oder AKT-Inhibitor erhalten
24. Der Patient hat eine Vorgeschichte von akuter (innerhalb eines Jahres nach Studieneintritt) Pankreatitis oder eine Vorgeschichte von chronischer Pankreatitis.
25. Der Patient hat eine Pneumonitis oder eine interstitielle Lungenerkrankung.
26. Der Patient hat eine ungelöste Osteonekrose des Kiefers.
27. Die Patientin hat entzündlichen Brustkrebs.
28. Der Patient hat in der Vorgeschichte schwere Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme (EM), toxische epidermale Nekrolyse (TEM) oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem Syndrom (DRESS).
29. Der Patient hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schwere Immunerkrankung, bestimmte degenerative Erkrankungen, bestimmte andere akute oder chronische Begleiterkrankungen). ).