Alpelisib og Sacituzumab Govitecan til behandling af brystkræft (ASSET)

Inklusionskriterier:

1. Deltagerens ELLER juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå denne undersøgelse, og deltagers eller LAR's vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
2. Mænd og kvinder er ≥ 18 år
3. ECOG Performance Status 0 - 2 (se appendiks A)
4. Histologisk bevist HER2-negativ brystkræft (i henhold til gældende ASCO-CAP-retningslinjer); HER2-negativ brystkræft omfatter hormonreceptor-positiv (østrogenreceptor- og/eller progesteronreceptor-positiv) brystkræft og TNBC.
5. HER2-negativ brystkræft, der på tidspunktet for studiestart enten er stadium III (lokalt fremskreden) sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende behandling, eller stadium IV sygdom. Histologisk bekræftelse af recidiverende/metastatisk sygdom tilskyndes, men er ikke påkrævet, hvis kliniske beviser for stadium IV sygdom er tilgængelige.
6. Har målbar eller evaluerbar sygdom.
7. Evne til at sluge og beholde oral medicin.
8. Ingen begrænsninger for antallet af tidligere kemoterapier eller endokrine behandlinger for metastatisk sygdom.
9. Alle patienter bør have modtaget mindst én linje med kemoterapi og mindst én linje af hormonbehandling (hvor det er relevant) i enten avanceret eller neo/adjuverende indstilling. Patienter, der er kandidater til anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-behandling, bør have modtaget mindst én linje af anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-behandling i enten avanceret eller neo/adjuverende indstilling .
10. Forudgående palliativ strålebehandling til knoglemetastaser er tilladt. Der kræves minimum 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og start af studiebehandling.
11. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser skal være fri for centralnervesystemsymptomer og være >21 dage fra behandling af hjernemetastaser. CNS-hjernemetastaser bør være klinisk stabile på screeningstidspunktet, og deltageren får ikke steroider og/eller enzyminducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
12. Deltagerne skal være >2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) fra tidligere systemisk kemoterapi for brystkræft OG skulle være kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci og neuropati) fra relaterede bivirkninger af enhver tidligere antineoplastisk behandling før undersøgelsen indgang.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest 24 timer før påbegyndelse af behandlingen.
14. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at praktisere seksuel afholdenhed eller at bruge godkendte præventionsformer i løbet af studiedeltagelsen og i 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.
15. Fastende plasmaglukose ≤140 mg/dL eller ≤7,8 mmol/L
16. HbA1c ≤6,4 %
17. Absolut neutrofiltal ≥ 1500/uL BEMÆRK: Patienter med etableret diagnose af benign neutropeni er berettiget til at deltage med ANC mellem 1000-1500, hvis den behandlende læges vurdering ikke udgør en overdreven risiko for infektion for patienten.
18. Blodplader ≥ 100.000/uL (ingen transfusion tilladt inden for 2 uger)
19. Hæmoglobin > 9 g/dL (som kan nås ved transfusion)
20. Total bilirubin inden for normalområdet eller ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (IULN), hvis levermetastaser er til stede, eller total bilirubin ≤ 3,0x IULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom, som er defineret som tilstedeværelse af ukonjugeret hyperbilirubinæmi med normale resultater fra CBC (inklusive normalt retikulocyttal og blodudstrygning), normale leverfunktionstestresultater og fravær af andre medvirkende sygdomsprocesser på diagnosetidspunktet.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN eller ≤ 5x IULN, hvis levermetastaser er til stede
22. Serumkreatinin ≤ 1,5x IULN
23. Kreatininclearance ≥ 35 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault formel
24. Kalium inden for institutionelle normale grænser
25. Magnesium inden for institutionelle normale grænser
26. Calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for institutionelle normale grænser eller ≤grad 1 i henhold til NCI-CTCAE version 4.03, hvis det vurderes som klinisk ikke signifikant af investigator
27. Serumamylase ≤ 2x IULN
28. Serumlipase inden for institutionelle normale grænser
29. Albumin ≥ 2,5 g/dL

Eksklusionskriterier:

1. Samtidig tilmeldt ethvert terapeutisk klinisk forsøg
2. Nuværende eller foregribende brug af andre anti-neoplastiske eller undersøgelsesmidler under deltagelse i denne undersøgelse
3. Diagnosticeret med en psykiatrisk sygdom eller er i en social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
4. Er gravid eller ammer
5. Har en kendt allergisk reaktion på ethvert hjælpestof, der er indeholdt i undersøgelseslægemiddelformuleringen Active Grade 3 (ifølge NCI CTCAE, Version 5.0) eller højere viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Patienten er tidligere blevet behandlet med sacituzumab govitecan eller alpelisib.
7. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter studieindskrivning (med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft).

8. Diabetes mellitus type I eller ukontrolleret type II baseret på fastende plasmaglukose og HbA1c, der opfylder et af følgende:

   • Fastende plasmaglukose >140 mg/dL eller >7,8 mmol/L
   • HbA1c ≥6,5 % Bemærk: Til patienter med fastende plasmaglukose ≥ 100 mg/dL og/eller HbA1c ≥5,7 % (dvs. tærskel for præ-diabetes) ved baseline blev livsstilsændringer i henhold til American Diabetes Associations retningslinjer anbefalet
9. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
10. Patienten er klassificeret i Child-Pugh klasse B eller C.
11. Patienten har en kendt anamnese med HIV-infektion (test er ikke obligatorisk).
12. Patienten har aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Hos patienter med en historie med HBV eller HCV vil patienter med en påviselig viral belastning blive udelukket.
13. Patienten har symptomatisk/ubehandlet CNS-sygdom.

14. Patienten har aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening.
    • Ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før studiestart
    • Symptomatisk perikarditis
    • Dokumenteret myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart
    • Koronararterie-bypass-transplantat inden for 6 måneder før studiestart
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
    • Dokumenteret kardiomyopati
    • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)

    • Patienten har en af ​​følgende hjerteledningsabnormiteter:

      • Ventrikulære arytmier, bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
      • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
      • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
      • Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin
15. Patienten har en QTcF > 470 ms, hvis hun er og >450 msec, hvis den er en mand på screenings-EKG'et (ved hjælp af QTcF-formlen).
16. Patienten modtager i øjeblikket behandling med en medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.
17. Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger.
18. Deltageren har modtaget palliativ strålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller er ikke kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan terapi (med undtagelse af alopeci).

19. Patienten får i øjeblikket eller har modtaget højdosis systemiske kortikosteroider (≥20 mg prednison eller tilsvarende) ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke helt restitueret efter bivirkninger af en sådan behandling.

    Bemærk: Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære).

20. Patienten er i øjeblikket i behandling med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A. Patienten skal have seponeret stærke induktorer i mindst en uge før påbegyndelse af behandlingen.
21. Patienten er i øjeblikket i behandling med BCRP-hæmmer(e) (se bilag B, tabel med overskriften Forbudte BRCP-hæmmere). Patienten skal have seponeret BCRP-hæmmere i mindst en uge før behandlingsstart.
22. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet.
23. Patienten har tidligere modtaget behandling med en PI3K-hæmmer eller AKT-hæmmer
24. Patienten har en historie med akut (inden for et år efter undersøgelsens start) pancreatitis eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis.
25. Patienten har pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
26. Patienten har uafklaret osteonekrose i kæben.
27. Patienten har inflammatorisk brystkræft.
28. Patienten har en historie med alvorlige kutane reaktioner, såsom Steven-Johnsons syndrom (SJS), erythema multiforme (EM), toksisk epidermal nekrolyse (TEM) eller lægemiddelreaktion med eosinofili og systemisk syndrom (DRESS).
29. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie (herunder, men ikke begrænset til: alvorlig immunsygdom, visse degenerative sygdomme, visse andre akutte eller kroniske samtidige sygdomme ).