Alpelisib en Sacituzumab Govitecan voor de behandeling van borstkanker (ASSET)

Inclusiecriteria:

1. Vermogen van deelnemer OF wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om deze studie te begrijpen, en bereidheid van deelnemer of LAR om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
2. Mannen en vrouwen leeftijd ≥ 18 jaar
3. ECOG-prestatiestatus 0 - 2 (zie appendix A)
4. Histologisch bewezen HER2-negatieve borstkanker (volgens huidige ASCO-CAP-richtlijnen); HER2-negatieve borstkanker omvat hormoonreceptor-positieve (oestrogeenreceptor en/of progesteronreceptor-positieve) borstkanker en TNBC.
5. HER2-negatieve borstkanker die op het moment van deelname aan de studie ofwel stadium III (lokaal gevorderde) ziekte is die niet vatbaar is voor curatieve therapie, ofwel stadium IV ziekte. Histologische bevestiging van recidiverende/gemetastaseerde ziekte wordt aangemoedigd, maar is niet vereist als klinisch bewijs van stadium IV-ziekte beschikbaar is.
6. Een meetbare of evalueerbare ziekte hebben.
7. Mogelijkheid om orale medicijnen in te slikken en vast te houden.
8. Geen beperkingen voor het aantal eerdere chemotherapieën of endocriene therapieën voor gemetastaseerde ziekte.
9. Alle patiënten moeten ten minste één lijn chemotherapie en ten minste één lijn hormonale therapie (indien van toepassing) hebben gekregen in de geavanceerde of neo/adjuvante setting. Patiënten die kandidaat zijn voor anti-PD-1- en/of anti-PD-L1-therapie moeten ten minste één lijn anti-PD-1- en/of anti-PD-L1-therapie hebben gekregen in de geavanceerde of neo/adjuvante setting .
10. Voorafgaande palliatieve bestraling van botmetastasen is toegestaan. Tussen het einde van de bestraling en de start van de studiebehandeling is minimaal 14 dagen vereist.
11. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen moeten vrij zijn van symptomen van het centrale zenuwstelsel en >21 dagen verwijderd zijn van de behandeling van hersenmetastasen. CZS-hersenmetastasen dienen klinisch stabiel te zijn op het moment van screening en de deelnemer krijgt geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen.
12. Deelnemers moeten > 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) verwijderd zijn van eerdere systemische chemotherapie voor borstkanker EN moeten hersteld zijn tot graad 1 of beter (behalve alopecia en neuropathie) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie voorafgaand aan het onderzoek binnenkomst.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten 24 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met seksuele onthouding of het gebruik van goedgekeurde vormen van anticonceptie voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de therapie.
15. Nuchtere plasmaglucose ≤140 mg/dL of ≤7,8 mmol/L
16. HbA1c ≤6,4%
17. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/uL OPMERKING: Patiënten met een vastgestelde diagnose van goedaardige neutropenie komen in aanmerking voor deelname met een ANC tussen 1000-1500 als naar het oordeel van de behandelend arts de proefbehandeling geen buitensporig risico op infectie voor de patiënt met zich meebrengt.
18. Bloedplaatjes ≥ 100.000/uL (geen transfusie toegestaan ​​binnen 2 weken)
19. Hemoglobine > 9 g/dL (kan worden bereikt door transfusie)
20. Totaal bilirubine binnen normaal bereik of ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (IULN) als levermetastasen aanwezig zijn, of totaal bilirubine ≤ 3,0x IULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert, dat wordt gedefinieerd als aanwezigheid van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met normale resultaten van CBC (inclusief normaal aantal reticulocyten en bloeduitstrijkjes), normale leverfunctietestresultaten en afwezigheid van andere bijdragende ziekteprocessen op het moment van diagnose.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN of ≤ 5x IULN als er levermetastasen aanwezig zijn
22. Serumcreatinine ≤ 1,5x IULN
23. Creatinineklaring ≥ 35 ml/min met Cockcroft-Gault-formule
24. Kalium binnen institutionele normale grenzen
25. Magnesium binnen institutionele normale grenzen
26. Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen de institutionele normale limieten of ≤graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 4.03 indien door de onderzoeker als klinisch niet significant beoordeeld
27. Serumamylase ≤ 2x IULN
28. Serum lipase binnen institutionele normale grenzen
29. Albumine ≥ 2,5 g/dL

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdig ingeschreven in een therapeutische klinische studie
2. Huidig ​​of anticiperend gebruik van andere antineoplastische middelen of onderzoeksmiddelen tijdens deelname aan dit onderzoek
3. Gediagnosticeerd met een psychiatrische ziekte of verkeert in een sociale situatie die de naleving van studievereisten zou beperken
4. Is zwanger of geeft borstvoeding
5. Heeft een bekende allergische reactie op een hulpstof in de onderzoeksgeneesmiddelformulering Active Graad 3 (volgens de NCI CTCAE, versie 5.0) of hoger virale, bacteriële of schimmelinfectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. Patiënt is eerder behandeld met sacituzumab, govitecan of alpelisib.
7. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving in het onderzoek (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker).

8. Diabetes mellitus type I, of ongecontroleerd type II op basis van nuchtere plasmaglucose en HbA1c die voldoen aan een van de volgende:

   • Nuchtere plasmaglucose >140 mg/dL of >7,8 mmol/L
   • HbA1c ≥6,5% Opmerking: Voor patiënten met nuchtere plasmaglucose ≥ 100 mg/dL en/of HbA1c ≥5,7% (d.w.z. drempel voor pre-diabetes) bij baseline, werden veranderingen in levensstijl volgens de richtlijnen van de American Diabetes Association aanbevolen
9. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
10. Patiënt wordt ingedeeld in Child-Pugh klasse B of C.
11. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).
12. Patiënt heeft een actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Bij patiënten met een voorgeschiedenis van HBV of HCV worden patiënten met een detecteerbare virale lading uitgesloten.
13. Patiënt heeft een symptomatische/onbehandelde ziekte van het CZS.

14. Patiënt heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan.
    • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Symptomatische pericarditis
    • Gedocumenteerd myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    • Coronaire bypass-transplantaat binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Patiënt heeft een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)

    • Patiënt heeft een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen:

      • Ventriculaire aritmieën, behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
      • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle kunnen worden gehouden met medicijnen
      • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
      • Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie
15. Patiënt heeft een QTcF > 470 msec bij een vrouw en > 450 msec bij een man op het screenings-ECG (volgens de QTcF-formule).
16. Patiënt wordt momenteel behandeld met een medicijn waarvan bekend is dat het het risico heeft het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
17. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen.
18. Deelnemer heeft ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel palliatieve radiotherapie gekregen of is niet hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (met uitzondering van alopecia).

19. Patiënt krijgt momenteel hoge doses systemische corticosteroïden (≥ 20 mg prednison of het equivalent daarvan) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is nog niet volledig hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.

    Opmerking: De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkelvoudige doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair).

20. Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A. De patiënt moet gedurende ten minste één week voor aanvang van de behandeling sterke inductoren hebben gestaakt.
21. Patiënt wordt momenteel behandeld met remmer(s) van BCRP (zie Bijlage B, tabel met kopje Verboden BRCP-remmers). De patiënt moet de BCRP-remmers minimaal één week voor aanvang van de behandeling hebben gestaakt.
22. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins.
23. Patiënt is eerder behandeld met een PI3K-remmer of AKT-remmer
24. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van acute (binnen een jaar na deelname aan het onderzoek) pancreatitis of een medische voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.
25. Patiënt heeft pneumonitis of interstitiële longziekte.
26. Patiënt heeft onopgeloste osteonecrose van de kaak.
27. Patiënt heeft inflammatoire borstkanker.
28. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige huidreacties, zoals het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), erythema multiforme (EM), toxische epidermale necrolyse (TEM) of geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemisch syndroom (DRESS).
29. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie (inclusief, maar niet beperkt tot: ernstige immuunziekte, bepaalde degeneratieve ziekten, bepaalde andere acute of chronische gelijktijdige ziekten ).