Alpelisib og Sacituzumab Govitecan for behandling av brystkreft (ASSET)

Inklusjonskriterier:

1. Evne til deltaker ELLER juridisk autorisert representant (LAR) til å forstå denne studien, og deltaker eller LARs vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
2. Menn og kvinner er ≥ 18 år
3. ECOG ytelsesstatus 0 - 2 (se vedlegg A)
4. Histologisk bevist HER2-negativ brystkreft (i henhold til gjeldende ASCO-CAP-retningslinjer); HER2-negativ brystkreft inkluderer hormonreseptorpositiv (østrogenreseptor- og/eller progesteronreseptorpositiv) brystkreft og TNBC.
5. HER2-negativ brystkreft som på tidspunktet for studiestart enten er stadium III (lokalt avansert) sykdom som ikke er mottakelig for kurativ terapi, eller stadium IV sykdom. Histologisk bekreftelse av tilbakevendende/metastatisk sykdom oppmuntres, men er ikke nødvendig hvis kliniske bevis på stadium IV sykdom er tilgjengelig.
6. Har målbar eller evaluerbar sykdom.
7. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
8. Ingen begrensninger for antall tidligere kjemoterapier eller endokrine terapier for metastatisk sykdom.
9. Alle pasienter bør ha fått minst én linje med kjemoterapi og minst én linje med hormonbehandling (der det er hensiktsmessig) enten i avansert eller neo/adjuvant setting. Pasienter som er kandidater for anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-behandling bør ha mottatt minst én linje med anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-behandling i enten avansert eller neo/adjuvant setting .
10. Forutgående palliativ strålebehandling mot benmetastaser er tillatt. Det kreves minimum 14 dager mellom avsluttet strålebehandling og start av studiebehandling.
11. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser må være fri for sentralnervesystemsymptomer og være >21 dager fra behandling av hjernemetastaser. CNS-hjernemetastaser bør være klinisk stabile på tidspunktet for screening, og deltakeren får ikke steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
12. Deltakerne må være >2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) fra tidligere systemisk kjemoterapi for brystkreft OG bør ha kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia og nevropati) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling før studien inngang.
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest 24 timer før behandlingsstart.
14. Kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder må samtykke i å praktisere seksuell avholdenhet eller å bruke godkjente former for prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og i 6 måneder etter avsluttet terapi.
15. Fastende plasmaglukose ≤140 mg/dL eller ≤7,8 mmol/L
16. HbA1c ≤6,4 %
17. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/uL MERK: Pasienter med etablert diagnose av godartet nøytropeni er berettiget til å delta med ANC mellom 1000-1500 hvis den behandlende legens vurdering ikke utgjør en overdreven risiko for infeksjon for pasienten.
18. Blodplater ≥ 100 000/uL (ingen transfusjon tillatt innen 2 uker)
19. Hemoglobin > 9 g/dL (som kan nås ved transfusjon)
20. Total bilirubin innenfor normalområdet eller ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (IULN) hvis levermetastaser er tilstede, eller total bilirubin ≤ 3,0x IULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom, som er definert som tilstedeværelse av ukonjugert hyperbilirubinemi med normale resultater fra CBC (inkludert normal retikulocytttelling og blodutstryk), normale leverfunksjonstestresultater og fravær av andre medvirkende sykdomsprosesser ved diagnosetidspunktet.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN eller ≤ 5x IULN hvis levermetastaser er tilstede
22. Serumkreatinin ≤ 1,5x IULN
23. Kreatininclearance ≥ 35 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault formel
24. Kalium innenfor institusjonelle normalgrenser
25. Magnesium innenfor institusjonelle normalgrenser
26. Kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor institusjonelle normale grenser eller ≤grad 1 i henhold til NCI-CTCAE versjon 4.03 hvis det vurderes som klinisk ikke signifikant av etterforskeren
27. Serumamylase ≤ 2x IULN
28. Serumlipase innenfor institusjonelle normale grenser
29. Albumin ≥ 2,5 g/dL

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig registrert i enhver terapeutisk klinisk studie
2. Nåværende eller forventet bruk av andre antineoplastiske eller undersøkelsesmidler mens du deltar i denne studien
3. Diagnostisert med en psykiatrisk sykdom eller er i en sosial situasjon som vil begrense etterlevelsen av studiekrav
4. Er gravid eller ammer
5. Har en kjent allergisk reaksjon på ethvert hjelpestoff som finnes i studiemedikamentformuleringen Active Grade 3 (i henhold til NCI CTCAE, versjon 5.0) eller høyere virus-, bakterie- eller soppinfeksjon innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
6. Pasienten har tidligere blitt behandlet med sacituzumab govitecan eller alpelisib.
7. Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter studieregistrering (med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft).

8. Diabetes mellitus type I, eller ukontrollert type II basert på fastende plasmaglukose og HbA1c som møter ett av følgende:

   • Fastende plasmaglukose >140 mg/dL eller >7,8 mmol/L
   • HbA1c ≥6,5 % Merk: For pasienter med fastende plasmaglukose ≥ 100 mg/dL og/eller HbA1c ≥5,7 % (dvs. terskel for pre-diabetes) ved baseline ble livsstilsendringer i henhold til American Diabetes Associations retningslinjer anbefalt
9. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
10. Pasienten er klassifisert i Child-Pugh klasse B eller C.
11. Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk).
12. Pasienten har aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Hos pasienter med en historie med HBV eller HCV, vil pasienter med en påvisbar viral belastning bli ekskludert.
13. Pasienten har symptomatisk/ubehandlet CNS-sykdom.

14. Pasienten har aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før screening.
    • Ustabil angina pectoris innen 6 måneder før studiestart
    • Symptomatisk perikarditt
    • Dokumentert hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart
    • Koronar bypass graft innen 6 måneder før studiestart
    • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
    • Dokumentert kardiomyopati
    • Pasienten har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)

    • Pasienten har noen av følgende hjerteledningsforstyrrelser:

      • Ventrikulære arytmier, bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
      • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisin
      • Ledningsavvik som krever pacemaker
      • Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner
15. Pasienten har QTcF > 470 msek hvis kvinne og >450 msek hvis mann på screening-EKG (ved bruk av QTcF-formelen).
16. Pasienten mottar for tiden behandling med en medisin som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet.
17. Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger.
18. Deltakeren har mottatt palliativ strålebehandling ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller har ikke kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (med unntak av alopecia).

19. Pasienten mottar eller har mottatt høydose systemiske kortikosteroider (≥20 mg prednison eller tilsvarende) ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg helt etter bivirkningene av slik behandling.

    Merk: Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).

20. Pasienten mottar for tiden behandling med legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst en uke før behandlingsstart.
21. Pasienten mottar for tiden behandling med hemmer(e) av BCRP (se vedlegg B, tabell med overskriften Forbudte BRCP-hemmere). Pasienten må ha seponert BCRP-hemmere i minst en uke før behandlingsstart.
22. Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulanter for behandling, profylakse eller annet.
23. Pasienten har tidligere fått behandling med en PI3K-hemmer eller AKT-hemmer
24. Pasienten har en historie med akutt (innen ett år etter studiestart) pankreatitt eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt.
25. Pasienten har pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
26. Pasienten har uløst osteonekrose i kjeven.
27. Pasienten har inflammatorisk brystkreft.
28. Pasienten har en historie med alvorlige kutane reaksjoner, som Steven-Johnsons syndrom (SJS), erythema multiforme (EM), toksisk epidermal nekrolyse (TEM) eller medikamentreaksjoner med eosinofili og systemisk syndrom (DRESS).
29. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter utforskerens vurdering vil kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien (inkludert, men ikke begrenset til: alvorlig immunsykdom, visse degenerative sykdommer, visse andre akutte eller kroniske samtidige sykdommer ).