Алпелисиб и сацитузумаб говитекан для лечения рака молочной железы (ASSET)

Критерии включения:

1. Способность участника ИЛИ законного представителя (LAR) понять это исследование, а также готовность участника или LAR подписать письменное информированное согласие
2. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет
3. Состояние производительности ECOG 0–2 (см. Приложение A)
4. Гистологически подтвержденный HER2-отрицательный рак молочной железы (в соответствии с текущими рекомендациями ASCO-CAP); HER2-отрицательный рак молочной железы включает гормон-рецептор-положительный (рецептор-положительный по рецептору эстрогена и/или рецептор прогестерона) рак молочной железы и ТНРМЖ.
5. HER2-отрицательный рак молочной железы, который на момент включения в исследование находился либо в стадии III (местно-распространенной), не поддающейся радикальной терапии, либо в стадии IV. Гистологическое подтверждение рецидива/метастатического заболевания приветствуется, но не требуется, если имеются клинические признаки заболевания IV стадии.
6. Наличие измеримого или оцениваемого заболевания.
7. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
8. Нет ограничений на количество предшествующих химиотерапий или эндокринных терапий при метастатическом заболевании.
9. Все пациенты должны были получить по крайней мере одну линию химиотерапии и по крайней мере одну линию гормональной терапии (при необходимости) либо в расширенной, либо в неоадъювантной терапии. Пациенты, являющиеся кандидатами на анти-PD-1 и/или анти-PD-L1 терапию, должны получить по крайней мере одну линию анти-PD-1 и/или анти-PD-L1 терапии в расширенной или неоадъювантной терапии. .
10. Допускается предварительная паллиативная лучевая терапия костных метастазов. Между окончанием лучевой терапии и началом исследуемого лечения должно пройти не менее 14 дней.
11. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг не должны иметь симптомов со стороны центральной нервной системы и должны пройти более 21 дня после лечения метастазов в головной мозг. Метастазы головного мозга в ЦНС должны быть клинически стабильными на момент скрининга, и участник не должен получать стероиды и/или индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты для лечения метастазов в головной мозг.
12. Участники должны быть > 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) после предшествующей системной химиотерапии рака молочной железы И должны выздороветь до степени 1 или выше (за исключением алопеции и невропатии) от связанных побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии до исследования. вход.
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность за 24 часа до начала лечения.
14. Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на сексуальное воздержание или использование утвержденных форм контрацепции на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения терапии.
15. Глюкоза плазмы натощак ≤140 мг/дл или ≤7,8 ммоль/л
16. HbA1c ≤6,4%
17. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с установленным диагнозом доброкачественной нейтропении имеют право на участие в АЧН в диапазоне 1000-1500, если, по мнению лечащего врача, пробное лечение не представляет чрезмерного риска инфицирования пациента.
18. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (переливание запрещено в течение 2 недель)
19. Гемоглобин > 9 г/дл (что может быть достигнуто путем переливания)
20. Общий билирубин в пределах нормы или ≤ 1,5x верхней границы нормы (IULN) при наличии метастазов в печени, или общий билирубин ≤ 3,0x IULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера, который определяется как наличие неконъюгированной гипербилирубинемии с нормальными результатами общего анализа крови (включая нормальный уровень ретикулоцитов и мазок крови), нормальными результатами функциональных тестов печени и отсутствием других сопутствующих болезненных процессов на момент постановки диагноза.
21. АСТ(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN или ≤ 5x IULN при наличии метастазов в печени
22. Креатинин сыворотки ≤ 1,5x IULN
23. Клиренс креатинина ≥ 35 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
24. Калий в пределах установленной нормы
25. Магний в пределах установленной нормы
26. Кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы учреждения или ≤ степени 1 в соответствии с NCI-CTCAE версии 4.03, если исследователь расценил его как клинически незначимый
27. Амилаза сыворотки ≤ 2x IULN
28. Липаза сыворотки в пределах установленной нормы
29. Альбумин ≥ 2,5 г/дл

Критерий исключения:

1. Одновременно включены в любое терапевтическое клиническое исследование
2. Текущее или предполагаемое использование других противоопухолевых или исследуемых агентов во время участия в этом исследовании
3. У вас диагностировано психическое заболевание или вы находитесь в социальной ситуации, которая ограничивает выполнение требований исследования.
4. беременна или кормит грудью
5. Имеет известную аллергическую реакцию на любое вспомогательное вещество, содержащееся в составе исследуемого препарата Active Grade 3 (в соответствии с NCI CTCAE, версия 5.0) или более высокой вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Ранее пациент лечился сацитузумабом, говитеканом или алпелисибом.
7. У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки).

8. Сахарный диабет типа I или неконтролируемый тип II на основании уровня глюкозы в плазме натощак и уровня HbA1c, удовлетворяющего любому из следующих условий:

   • Глюкоза плазмы натощак >140 мг/дл или >7,8 ммоль/л
   • HbA1c ≥6,5% Примечание: для пациентов с уровнем глюкозы плазмы натощак ≥ 100 мг/дл и/или HbA1c ≥5,7% (т.е. порог преддиабета) на исходном уровне, были рекомендованы изменения образа жизни в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации.
9. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
10. Пациент классифицируется как класс B или C по Чайлд-Пью.
11. У пациента имеется известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным).
12. У пациента активный вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). У пациентов с ВГВ или ВГС в анамнезе исключаются пациенты с определяемой вирусной нагрузкой.
13. У пациента симптоматическое/нелеченное заболевание ЦНС.

14. Пациент имеет активное заболевание сердца или сердечную дисфункцию в анамнезе, включая любое из следующего:

    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. До скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.
    • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Симптоматический перикардит
    • Документально подтвержденный инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
    • У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

    • У пациента имеется любая из следующих аномалий сердечной проводимости:

      • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков
      • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые лекарствами
      • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
      • Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
15. У пациента QTcF > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин на скрининговой ЭКГ (с использованием формулы QTcF).
16. В настоящее время пациент получает лечение лекарством, которое имеет известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
17. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов.
18. Участник получил паллиативную лучевую терапию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не восстановился до степени 1 или выше от побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции).

19. Пациент в настоящее время получает или получал высокие дозы системных кортикостероидов (≥20 мг преднизолона или его эквивалента) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

    Примечание. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).

20. В настоящее время пациент получает лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов как минимум за одну неделю до начала лечения.
21. В настоящее время пациент получает лечение ингибитором(ами) BCRP (см. Приложение B, таблицу с заголовком «Запрещенные ингибиторы BRCP»). Пациент должен прекратить прием ингибиторов BCRP как минимум за одну неделю до начала лечения.
22. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом.
23. Пациент ранее получал лечение ингибитором PI3K или ингибитором AKT.
24. У пациента в анамнезе острый (в течение одного года до начала исследования) панкреатит или хронический панкреатит в анамнезе.
25. У пациента пневмонит или интерстициальное заболевание легких.
26. У больного неразрешенный остеонекроз челюсти.
27. У пациентки воспалительный рак молочной железы.
28. У пациента в анамнезе были тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивена-Джонсона (ССД), мультиформная эритема (МЭ), токсический эпидермальный некролиз (ТЭМ) или лекарственная реакция с эозинофилией и системным синдромом (DRESS).
29. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании (включая, помимо прочего: тяжелое иммунное заболевание, некоторые дегенеративные заболевания, некоторые другие острые или хронические сопутствующие заболевания). ).