Alpelisib e Sacituzumab Govitecan per il trattamento del cancro al seno (ASSET)

Criterio di inclusione:

1. Capacità del partecipante O Rappresentante legalmente autorizzato (LAR) di comprendere questo studio e disponibilità del partecipante o del LAR a firmare un consenso informato scritto
2. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni
3. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 2 (vedere Appendice A)
4. Carcinoma mammario HER2 negativo istologicamente provato (secondo le attuali linee guida ASCO-CAP); Il carcinoma mammario HER2-negativo include il carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (recettore degli estrogeni e/o positivo al recettore del progesterone) e il TNBC.
5. - Carcinoma mammario HER2-negativo che al momento dell'ingresso nello studio è una malattia in stadio III (localmente avanzata) non suscettibile di terapia curativa o una malattia in stadio IV. La conferma istologica della malattia ricorrente/metastatica è incoraggiata ma non richiesta se è disponibile l'evidenza clinica della malattia in stadio IV.
6. Avere una malattia misurabile o valutabile.
7. Capacità di deglutire e trattenere farmaci orali.
8. Nessuna limitazione al numero di precedenti chemioterapie o terapie endocrine per la malattia metastatica.
9. Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia e almeno una linea di terapia ormonale (se del caso) in ambito avanzato o neo/adiuvante. I pazienti candidati alla terapia anti-PD-1 e/o anti-PD-L1 devono aver ricevuto almeno una linea di terapia anti-PD-1 e/o anti-PD-L1 in ambito avanzato o neo/adiuvante .
10. È consentita una precedente radioterapia palliativa per le metastasi ossee. È richiesto un minimo di 14 giorni tra la fine del trattamento con radiazioni e l'inizio del trattamento in studio.
11. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate devono essere privi di sintomi del sistema nervoso centrale ed essere> 21 giorni dal trattamento delle metastasi cerebrali. Le metastasi cerebrali del SNC devono essere clinicamente stabili al momento dello screening e il partecipante non sta ricevendo steroidi e/o farmaci antiepilettici che inducono enzimi per le metastasi cerebrali.
12. I partecipanti devono avere > 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lungo) dalla precedente chemioterapia sistemica per il cancro al seno E devono essersi ripresi al Grado 1 o superiore (eccetto alopecia e neuropatia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica prima dello studio iscrizione.
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo 24 ore prima di iniziare il trattamento.
14. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di praticare l'astinenza sessuale o di utilizzare forme approvate di contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della terapia.
15. Glicemia plasmatica a digiuno ≤140 mg/dL o ≤7,8 mmol/L
16. HbA1c ≤6,4%
17. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/uL NOTA: i pazienti con diagnosi accertata di neutropenia benigna sono idonei a partecipare con ANC tra 1000-1500 se, a parere del medico curante, il trattamento di prova non comporta un rischio eccessivo di infezione per il paziente.
18. Piastrine ≥ 100.000/uL (nessuna trasfusione consentita entro 2 settimane)
19. Emoglobina > 9 g/dL (che può essere raggiunta mediante trasfusione)
20. Bilirubina totale entro l'intervallo normale o ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (IULN) se sono presenti metastasi epatiche, o bilirubina totale ≤ 3,0 volte IULN con bilirubina diretta entro l'intervallo normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata, definita come presenza di iperbilirubinemia non coniugata con risultati normali dell'emocromo (inclusi conta dei reticolociti normale e striscio di sangue), risultati normali dei test di funzionalità epatica e assenza di altri processi patologici contribuenti al momento della diagnosi.
21. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5x IULN o ≤ 5x IULN se sono presenti metastasi epatiche
22. Creatinina sierica ≤ 1,5x IULN
23. Clearance della creatinina ≥ 35 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
24. Potassio entro i normali limiti istituzionali
25. Magnesio entro i normali limiti istituzionali
26. Calcio (corretto per l'albumina sierica) entro i limiti normali istituzionali o ≤ grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 4.03 se giudicato clinicamente non significativo dallo sperimentatore
27. Amilasi sierica ≤ 2x IULN
28. Lipasi sierica entro i normali limiti istituzionali
29. Albumina ≥ 2,5 g/dL

Criteri di esclusione:

1. Contemporaneamente arruolato in qualsiasi sperimentazione clinica terapeutica
2. Uso attuale o previsto di altri agenti antineoplastici o sperimentali durante la partecipazione a questo studio
3. A cui è stata diagnosticata una malattia psichiatrica o si trova in una situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
4. È incinta o sta allattando
5. Presenta una reazione allergica nota a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco in studio Grado attivo 3 (secondo NCI CTCAE, versione 5.0) o superiore infezione virale, batterica o fungina entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
6. Il paziente è stato precedentemente trattato con sacituzumab govitecan o alpelisib.
7. - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'arruolamento nello studio (ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo).

8. Diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato in base alla glicemia a digiuno e all'HbA1c che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   • Glicemia plasmatica a digiuno >140 mg/dL o >7,8 mmol/L
   • HbA1c ≥6,5% Nota: per i pazienti con glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dL e/o HbA1c ≥5,7% (ovvero soglia per pre-diabete) al basale, sono stati raccomandati cambiamenti dello stile di vita secondo le linee guida dell'American Diabetes Association
9. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
10. Il paziente è classificato in classe Child-Pugh B o C.
11. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
12. Il paziente ha il virus dell'epatite B attivo (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV). Nei pazienti con una storia di HBV o HCV, saranno esclusi i pazienti con una carica virale rilevabile.
13. Il paziente ha una malattia del SNC sintomatica/non trattata.

14. - Il paziente ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Ipertensione incontrollata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening.
    • Angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • Pericardite sintomatica
    • - Infarto miocardico documentato entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • Innesto di bypass dell'arteria coronarica entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentata
    • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

    • Il paziente presenta una delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca:

      • Aritmie ventricolari, ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
      • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
      • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
      • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
15. Il paziente ha un QTcF > 470 msec se femmina e > 450 msec se maschio all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF).
16. Il paziente è attualmente in trattamento con un farmaco che presenta un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima dell'inizio del farmaco in studio.
17. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali.
18. - Il partecipante ha ricevuto radioterapia palliativa ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia).

19. - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ad alte dosi (≥20 mg di prednisone o suo equivalente) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento.

    Nota: sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).

20. Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima CYP3A. Il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento.
21. Il paziente è attualmente in trattamento con uno o più inibitori della BCRP (vedere Appendice B, tabella con l'intestazione Inibitori della BRCP proibiti). Il paziente deve aver interrotto gli inibitori della BCRP per almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento.
22. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro.
23. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K o un inibitore AKT
24. - Il paziente ha una storia di pancreatite acuta (entro un anno dall'ingresso nello studio) o una storia medica pregressa di pancreatite cronica.
25. Il paziente ha polmonite o malattia polmonare interstiziale.
26. Il paziente ha un'osteonecrosi della mandibola irrisolta.
27. La paziente ha un cancro al seno infiammatorio.
28. Il paziente ha una storia di gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Steven-Johnson (SJS), l'eritema multiforme (EM), la necrolisi epidermica tossica (TEM) o la reazione da farmaco con eosinofilia e sindrome sistemica (DRESS).
29. - Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico (inclusi, ma non limitati a: grave malattia immunitaria, alcune malattie degenerative, alcune altre malattie concomitanti acute o croniche ).