Tislelizumab (Anti PD-1), Lenvatinib a transformace GEMOX v léčbě potenciálně resekovatelného, ​​lokálně pokročilého karcinomu žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

• 1. Muž nebo žena ve věku 18-70 let 2. Pacient musí před vstupem do skupiny podepsat informovaný souhlas, porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat 3. Potenciálně resekovatelné lokálně pokročilé BTC (včetně ICC, PBDT a GBC) potvrzeno histologií nebo cytologií, souhlasit s poskytnutím dříve uložených vzorků nádorové tkáně nebo čerstvých bioptických nádorových lézí pro detekci biomarkerů 4. Lokální progrese, nedosažení R0 resekce a žádné vzdálené metastázy s potenciální resekcí 5. Alespoň jedna měřitelná léze (RECIST 1.1) 6. Nikdy v minulosti nepodstoupili systémovou léčbu žlučových nádorů 7. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ECOG PS 0-1 8. Klasifikace jaterních funkcí je Child-Pugh A 9 Kostní dřeň, játra a ledviny jsou plně funkční a do 7 dnů před léčbou dosahují následujících standardů klinického laboratorního hodnocení:

Krevní indikátory:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, krevní destičky ≥ 90 × 109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l.

Indikátory funkce jater:

AST a ALT jsou obě ≤3×ULN (horní hranice normální hodnoty); celkový bilirubin ≤1,5×ULN

Indikátory funkce ledvin:

Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN

Koagulační index:

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,2 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,2 × ULN

Obstrukční žloutenka, po léčbě PTCD nebo ERCP, pokud indikátory jaterních funkcí splňují požadavky pro vstup, lze zvážit vstup:

10. Pokud má subjekt infekci HBV nebo HCV, musí být splněny následující podmínky:

Pro neaktivní/asymptomatické nosiče HBV, chronické nebo aktivní HBV:

HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) <2000 kopií/ml během období screeningu. Poznámky: Pacienti s HBV DNA > 2000 kopií/ml by měli být léčeni podle pokynů pro léčbu. Pacienti, kteří v době screeningu dostávali antivirovou léčbu, by měli mít HBV-DNA <2000 kopií/ml a v léčbě by měli pokračovat během období studie.

Pro subjekty infikované HCV:

Pokud je infekce potvrzena na základě detekovatelné RNA HCV ribonukleové kyseliny, nelze takové subjekty do skupiny zařadit.

11. Pokud jste fertilní žena (tj. fyzicky schopná otěhotnět), musíte souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření během období studie a do 120 dnů po posledním podání a mít moč do 7 dnů před prvním podáním hodnoceného léku. Nebo je sérový těhotenský test negativní.

12. Pokud jste nesterilizovaný muž, musíte souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření během období studie a 120 dnů po poslední dávce.

13. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

• 1. Diagnostikován jako smíšený typ periampulárního karcinomu, hepatocelulárního karcinomu a cholangiokarcinomu 2. V minulosti podstoupil systémovou léčbu nádorů žlučových cest 3. V minulosti podstoupil chemoterapii založenou na gemcitabinu nebo terapii TKI nebo jakoukoli nádorovou imunoterapii (například PD-1/ inhibitory L1, inhibitory CTLA-4 atd.) 4. mít v anamnéze těžkou přecitlivělost na jiné monoklonální protilátky 5. alergie na tislelizumab nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku; alergie na oxaliplatinu a kteroukoli z jejích pomocných látek; alergie na gemcitabin a kteroukoli z jeho pomocných látek; alergie na lenvatinib a kteroukoli z jeho pomocných látek 6. Přítomnost perikardiálního výpotku, nekontrolovatelného pleurálního výpotku nebo klinicky zjevného ascitu během 7 dnů před léčbou je definována jako splňující následující kritéria: (a) Ascites lze detekovat fyzikálním vyšetřením během screeningu nebo (b) během screeningu, ascites vyžaduje tekutinu z punkce .

  7. Neexistují žádné klinické důkazy portální hypertenze s jícnovými nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před zahájením léčby.

  8. Jakékoli krvácivé nebo trombotické onemocnění nebo jakékoli antikoagulační činidlo (jako je warfarin nebo podobné léky), které potřebuje během léčby během 6 měsíců před zahájením léčby monitorovat mezinárodní standardizovaný poměr 9. Trpělo jakýmkoli zhoubným nádorem, kromě studovaného BTC v této klinické studii a lokálně se opakující rakoviny, které byly vyléčeny (jako je resekovaná bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře, rakovina děložního čípku nebo prsu) Karcinom in situ, okultní karcinom štítné žlázy).

  10. Před léčbou byly přítomny jakékoli známé metastázy centrálního nervového systému a/nebo leptomeningeální onemocnění.

  11. Anamnéza jakékoli aktivní imunodeficience nebo autoimunitního onemocnění a/nebo jakékoli imunodeficience nebo autoimunitního onemocnění, které se může v době screeningu opakovat

Poznámka: Lze vybrat subjekty s následujícími chorobami:

Diabetes I. typu Hypotyreóza (pokud lze ke kontrole použít pouze hormonální substituční terapii) Řízená celiakie Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, lupénka, vypadávání vlasů) Jakékoli jiné onemocnění, které se nebude opakovat bez vnějších spouštěčů 12. Jakékoli onemocnění vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (dávka vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky podobných léků) nebo jinými imunosupresivy během 14 dnů před léčbou.

Poznámky: Lze vybrat subjekty, které v současné době nebo dříve užívaly některý z následujících steroidních režimů:

Při nepřítomnosti aktivních autoimunitních onemocnění jsou povoleny steroidy nahrazující adrenalin (prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných léků) Lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí Profylaktické krátkodobé použití (≤7 dnů) kortikosteroidy (například alergie na kontrastní látky) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (například opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktními alergeny) 13. V anamnéze existuje intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonie.

14. Jakákoli závažná chronická infekce nebo aktivní infekce (kromě virové hepatitidy), která před zahájením léčby vyžaduje systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou terapii (jako je tuberkulóza).

15. Elektrokardiogram při screeningu ukázal, že QT interval (QTc) korigovaný podle srdeční frekvence (korigovaný podle Fridericia metody) přesáhl 450 msec.

Poznámka: Pokud některý pacient během prvního vyšetření EKG zjistí, že interval QTc překračuje 450 ms, bude EKG pro potvrzení výsledku zopakováno.

16. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: Kardiogenní bolest na hrudi během 28 dnů před léčbou, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje denní aktivity (ADL) Symptomatická plicní embolie se objevila během 28 dnů před léčbou Anamnéza akutního infarktu myokardu se vyskytla během 6 měsíců před léčbou.

Jakákoli anamnéza srdečního selhání dosahující stupně III nebo IV podle New York Heart Association během 6 měsíců léčby Komorová arytmie stupně ≥2 se objevila během 6 měsíců před léčbou Cerebrovaskulární příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) se objevila během 6 měsíců před léčbou.

17. Podstoupili transplantaci orgánů nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo jakýkoli větší chirurgický zákrok během 28 dnů před léčbou.

18. Známé duševní poruchy nebo poruchy související se zneužíváním látek, které mohou narušovat dodržování testu.

19. Živá vakcína byla očkována 28 dní před léčbou. Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jejich použití je povoleno.

20. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce syfilis.

21. Anamnéza nebo důkaz jakékoli nemoci, léčby nebo laboratorní abnormality, které mohou zmást výsledky testu, narušit účast subjektu v průběhu celého hodnocení nebo se hlavní zkoušející domnívá, že nesplňuje nejlepší prospěch subjektu.

22. V současné době se účastní a podstupuje léčbu nebo se účastní nebo účastní výzkumu jiného léku nebo zařízení do 4 týdnů po prvním podání výzkumného léku.

23. Od screeningové návštěvy do 120 dnů po posledním podání léku, těhotenství nebo kojení nebo očekávání těhotenství nebo porodu během plánované doby trvání studie.

24. Vyšetřovatel usoudí, že shoda není dobrá, nebo existují jiné podmínky, které způsobují, že pacienti nejsou pro účast v této studii vhodné.

25. Existují různé lékařské kontraindikace, které brání použití vylepšeného zobrazování (CT nebo MRI).

26. Existují chirurgické kontraindikace a vědci se domnívají, že není vhodný pro chirurgické pacienty.