Trasformazione di Tislelizumab (Anti PD-1), Lenvatinib e GEMOX nel trattamento del cancro delle vie biliari potenzialmente resecabile e localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• 1. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 70 anni 2. Il paziente deve firmare un modulo di consenso informato prima di entrare a far parte del gruppo, comprendere ed essere disposto a firmare un modulo di consenso informato scritto 3. BTC localmente avanzato potenzialmente resecabile (compresi ICC, PBDT e GBC) confermato dall'istologia o dalla citologia, acconsentire a fornire campioni di tessuto tumorale precedentemente conservati o lesioni tumorali bioptiche fresche per il rilevamento di biomarcatori 4. Progresso locale, mancato raggiungimento della resezione R0 e nessuna metastasi a distanza, con potenziale resezione 5. Almeno una lesione misurabile (RECIST 1.1) 6. Non ha mai ricevuto in passato un trattamento sistemico per tumori biliari 7. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ECOG PS 0-1 8. La classificazione della funzionalità epatica è Child-Pugh A 9 Il midollo osseo, il fegato e i reni sono perfettamente funzionanti e raggiungono i seguenti standard di valutazione clinica di laboratorio entro 7 giorni prima del trattamento:

Indicatori di sangue:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 90 × 109/L, emoglobina ≥ 90 g/L.

Indicatori di funzionalità epatica:

AST e ALT sono entrambi ≤3×ULN (limite superiore del valore normale); bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN

Indicatori di funzionalità renale:

Creatinina sierica ≤1,5×ULN

Indice di coagulazione:

Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2 o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,2×ULN

Ittero ostruttivo, dopo trattamento PTCD o ERCP, se gli indicatori di funzionalità epatica soddisfano i requisiti per l'ingresso, può essere considerato per l'ingresso:

10. Se il soggetto ha un'infezione da HBV o HCV, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

Per i portatori inattivi/asintomatici di HBV, HBV cronico o attivo:

HBV acido desossiribonucleico (DNA) <2000 copie/mL durante il periodo di screening. Osservazioni: i pazienti con HBV DNA >2000 copie/mL devono essere trattati secondo le linee guida terapeutiche. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento farmacologico antivirale al momento dello screening devono avere HBV-DNA <2000 copie/mL e continuare il trattamento durante il periodo dello studio.

Per i soggetti infetti da HCV:

Se l'infezione è confermata sulla base dell'RNA dell'acido ribonucleico dell'HCV rilevabile, tali soggetti non possono essere inclusi nel gruppo.

11. Se sei una donna fertile (ovvero, fisicamente in grado di rimanere incinta), devi accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo dello studio ed entro 120 giorni dall'ultima somministrazione e avere urina entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio Oppure il test di gravidanza su siero è negativo.

12. Se sei un maschio non sterilizzato, devi accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo dello studio e 120 giorni dopo l'ultima dose.

13. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

Criteri di esclusione:

• 1. Diagnosticato come tipo misto di carcinoma periampollare, carcinoma epatocellulare e colangiocarcinoma 2. Ha ricevuto in passato un trattamento sistemico per tumori biliari 3. Ha ricevuto in precedenza chemioterapia a base di gemcitabina o terapia con TKI o qualsiasi immunoterapia tumorale (ad esempio, PD-1/ inibitori L1, inibitori CTLA-4, ecc.) 4. Avere una storia di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali 5. Allergia al tislelizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti; allergia all'oxaliplatino e a uno qualsiasi dei suoi eccipienti; allergia alla gemcitabina e a uno qualsiasi dei suoi eccipienti; allergia a lenvatinib e ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti 6. La presenza di versamento pericardico, versamento pleurico incontrollabile o ascite clinicamente evidente entro 7 giorni prima del trattamento è definita come rispondente ai seguenti criteri: (a) l'ascite può essere rilevata mediante esame fisico durante lo screening, o (b) durante lo screening, l'ascite richiede liquido per la puntura .

  7. Non vi sono evidenze cliniche di ipertensione portale con varici esofagee o gastriche nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.

  8. Qualsiasi malattia emorragica o trombotica o qualsiasi anticoagulante (come warfarin o farmaci simili) che deve monitorare il rapporto standardizzato internazionale durante il trattamento entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento 9. Ha sofferto di tumori maligni, ad eccezione del BTC studiato in questo studio clinico e tumori localmente ricorrenti che sono stati curati (come cancro cutaneo a cellule basali o a cellule squamose resecato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale o mammario) Carcinoma in situ, carcinoma occulto della tiroide).

  10. Qualsiasi metastasi nota del sistema nervoso centrale e/o malattia leptomeningea era presente prima del trattamento.

  11. Una storia di qualsiasi immunodeficienza attiva o malattia autoimmune e/o qualsiasi immunodeficienza o malattia autoimmune che può ripresentarsi al momento dello screening

Nota: Possono essere selezionati soggetti con le seguenti patologie:

Diabete di tipo I Ipotiroidismo (se solo la terapia ormonale sostitutiva può essere utilizzata per il controllo) Celiachia controllata Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (es. vitiligine, psoriasi, perdita di capelli) Qualsiasi altra malattia che non si ripresenterà senza fattori scatenanti esterni 12. Qualsiasi malattia che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose superiore a 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di farmaci simili) o altri agenti immunosoppressori nei 14 giorni precedenti il ​​trattamento.

Osservazioni: i soggetti che hanno utilizzato attualmente o in precedenza uno dei seguenti regimi di steroidi possono essere selezionati:

In assenza di malattie autoimmuni attive, sono consentiti steroidi sostitutivi dell'adrenalina (prednisone ≤10 mg/giorno o dose equivalente di farmaci simili) Corticosteroidi locali, oftalmici, intrarticolari, intranasali e inalatori con assorbimento sistemico minimo Uso profilattico a breve termine (≤7 giorni) corticosteroidi (ad esempio allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio reazioni di ipersensibilità ritardata causate da allergeni da contatto) 13. C'è una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.

14. Qualsiasi infezione cronica grave o infezione attiva (esclusa l'epatite virale) che richieda una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale (come la tubercolosi) prima di iniziare il trattamento.

15. L'elettrocardiogramma durante lo screening ha mostrato che l'intervallo QT (QTc) corretto in base alla frequenza cardiaca (corretta secondo il metodo Fridericia) superava i 450 msec.

Nota: se un paziente rileva che l'intervallo QTc supera i 450 msec durante il primo esame ECG, l'ECG verrà ripetuto per confermare il risultato.

16. Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: Dolore toracico cardiogeno nei 28 giorni precedenti il ​​trattamento, definito come dolore moderato che limita le attività quotidiane (ADL) Embolia polmonare sintomatica verificatasi entro 28 giorni prima del trattamento Una storia di infarto miocardico acuto verificatasi entro 6 mesi prima del trattamento.

Qualsiasi anamnesi di insufficienza cardiaca che abbia raggiunto il grado III o IV secondo la New York Heart Association entro 6 mesi dal trattamento. Aritmia ventricolare di grado ≥2 si è verificata entro 6 mesi prima del trattamento. Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) si sono verificati entro 6 mesi prima del trattamento.

17. Avere ricevuto trapianto di organi o trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o qualsiasi intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima del trattamento.

18. Disturbi mentali o da abuso di sostanze noti che possono interferire con la conformità al test.

19. Il vaccino vivo è stato vaccinato 28 giorni prima del trattamento. Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e possono essere utilizzati.

20. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide.

21. La storia o l'evidenza di qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati del test, interferire con la partecipazione del soggetto durante l'intero studio o il ricercatore principale ritiene che non soddisfi il miglior beneficio del soggetto.

22. Attualmente partecipando e ricevendo un trattamento, o partecipando o partecipando ad altre ricerche su farmaci o dispositivi entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco di ricerca.

23. Dalla visita di screening a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco, gravidanza o allattamento al seno, o aspettativa di gravidanza o parto entro la durata pianificata dello studio.

24. L'investigatore ritiene che la compliance non sia buona o che vi siano altre condizioni che rendono i pazienti non idonei a partecipare a questo studio.

25. Esistono varie controindicazioni mediche che impediscono l'uso di imaging avanzato (TC o RM).

26. Ci sono controindicazioni chirurgiche e i ricercatori ritengono che non sia adatto a pazienti chirurgici.