Transformación de tislelizumab（Anti PD-1), Lenvatinib y GEMOX en el tratamiento del cáncer de vías biliares localmente avanzado y potencialmente resecable

Criterios de inclusión:

• 1. Hombre o mujer de 18 a 70 años de edad 2. El paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado antes de unirse al grupo, comprender y estar dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado por escrito 3. BTC localmente avanzado potencialmente resecable (incluidos ICC, PBDT y GBC) confirmado por histología o citología, acepta proporcionar especímenes de tejido tumoral previamente almacenados o biopsia fresca de lesiones tumorales para la detección de biomarcadores 4. Progreso local, fracaso para lograr la resección R0 y sin metástasis a distancia, con posible resección 5. Al menos una lesión medible (RECIST 1.1) 6. Nunca ha recibido tratamiento sistémico para tumores biliares en el pasado 7. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ECOG PS 0-1 8. La clasificación de la función hepática es Child-Pugh A 9 La médula ósea, el hígado y los riñones son completamente funcionales y alcanzan los siguientes estándares de evaluación de laboratorio clínico dentro de los 7 días previos al tratamiento:

Indicadores de sangre:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 90 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L.

Indicadores de función hepática:

AST y ALT son ambos ≤3×ULN (límite superior del valor normal); bilirrubina total ≤1,5×LSN

Indicadores de la función renal:

Creatinina sérica≤1,5×LSN

Índice de coagulación:

Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,2 o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,2 × LSN

Ictericia obstructiva, después del tratamiento con PTCD o CPRE, si los indicadores de función hepática cumplen con los requisitos de entrada, se puede considerar para la entrada:

10 Si el sujeto tiene infección por VHB o VHC, se deben cumplir las siguientes condiciones:

Para portadores inactivos/asintomáticos del VHB, VHB crónico o activo:

Ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB <2000 copias/mL durante el período de selección. Observaciones: Los pacientes con ADN del VHB >2000 copias/mL deben ser tratados de acuerdo con las pautas de tratamiento. Los pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos antivirales en el momento de la selección deben tener ADN-VHB <2000 copias/mL y continuar el tratamiento durante el período de estudio.

Para sujetos infectados con el VHC:

Si la infección se confirma en base al ARN del ácido ribonucleico del VHC detectable, dichos sujetos no pueden incluirse en el grupo.

11 Si es una mujer fértil (es decir, físicamente capaz de quedar embarazada), debe aceptar tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período del estudio y dentro de los 120 días posteriores a la última administración, y orinar dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. O la prueba de embarazo en suero es negativa.

12. Si es un hombre no esterilizado, debe aceptar tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el período de estudio y 120 días después de la última dosis.

13. Esperanza de vida ≥ 3 meses

Criterio de exclusión:

• 1. Diagnosticado como tipo mixto de carcinoma periampular, carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma 2. Ha recibido tratamiento sistémico para tumores biliares en el pasado 3. Ha recibido previamente quimioterapia basada en gemcitabina o terapia con TKI o cualquier inmunoterapia tumoral (por ejemplo, PD-1/ inhibidores de L1, inhibidores de CTLA-4, etc.) 4. Tener antecedentes de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales 5. Alergia a tislelizumab o alguno de sus excipientes; alergia al oxaliplatino ya cualquiera de sus excipientes; alergia a la gemcitabina ya cualquiera de sus excipientes; alergia a lenvatinib y a alguno de sus excipientes 6. La presencia de derrame pericárdico, derrame pleural incontrolable o ascitis clínicamente obvia dentro de los 7 días anteriores al tratamiento se define como el cumplimiento de los siguientes criterios: (a) La ascitis puede detectarse mediante un examen físico durante la detección, o (b) durante la detección, la ascitis requiere líquido de punción .

  7. No hay evidencia clínica de hipertensión portal con várices esofágicas o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.

  8. Cualquier enfermedad hemorrágica o trombótica o cualquier anticoagulante (como warfarina o fármacos similares) que deba controlar el índice internacional estandarizado durante el tratamiento dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento 9. Ha padecido algún tumor maligno, excepto el BTC estudiado en este ensayo clínico y cánceres localmente recurrentes que se hayan curado (como cáncer de piel de células basales o de células escamosas resecado, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino o de mama), carcinoma in situ, carcinoma oculto de tiroides).

  10. Cualquier metástasis conocida del sistema nervioso central y/o enfermedad leptomeníngea ha estado presente antes del tratamiento.

  11 Antecedentes de cualquier inmunodeficiencia activa o enfermedad autoinmune y/o cualquier inmunodeficiencia o enfermedad autoinmune que pueda reaparecer en el momento de la selección.

Nota: Se pueden seleccionar sujetos con las siguientes enfermedades:

Diabetes tipo I Hipotiroidismo (si solo se puede controlar la terapia de reemplazo hormonal) Enfermedad celíaca controlada Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, pérdida de cabello) Cualquier otra enfermedad que no recurra sin desencadenantes externos 12. Cualquier enfermedad que requieran tratamiento sistémico con corticoides (dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de fármacos similares) u otros agentes inmunosupresores en los 14 días previos al tratamiento.

Observaciones: Se pueden seleccionar sujetos que hayan usado actualmente o anteriormente cualquiera de los siguientes regímenes de esteroides:

En ausencia de enfermedades autoinmunes activas, se permiten esteroides sustitutivos de adrenalina (prednisona ≤ 10 mg/día o dosis equivalente de fármacos similares) Corticoides locales, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados de mínima absorción sistémica Uso profiláctico a corto plazo (≤ 7 días) corticosteroides (por ejemplo, alergia a agentes de contraste) o para el tratamiento de condiciones no autoinmunes (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad retardada causadas por alérgenos de contacto) 13. Hay antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa.

14. Cualquier infección crónica grave o infección activa (excluyendo la hepatitis viral) que requiera terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral (como la tuberculosis) antes de comenzar el tratamiento.

15. El electrocardiograma durante el cribado mostró que el intervalo QT (QTc) corregido según la frecuencia cardíaca (corregido según el método de Fridericia) superaba los 450 mseg.

Nota: Si algún paciente descubre que el intervalo QTc supera los 450 mseg durante el primer examen de ECG, se repetirá el ECG para confirmar el resultado.

16. Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: Dolor torácico cardiogénico en los 28 días previos al tratamiento, definido como dolor moderado que restringe las actividades diarias (AVD) Embolismo pulmonar sintomático ocurrido dentro de los 28 días previos al tratamiento Antecedentes de infarto agudo de miocardio ocurrido dentro de los 6 meses antes del tratamiento

Cualquier historial de insuficiencia cardíaca que alcance el grado III o IV de la New York Heart Association dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento. Ocurrió arritmia ventricular de grado ≥2 dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento. Ocurrió un accidente cerebrovascular (ACV) o un ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses previos al tratamiento.

17. Haber recibido un trasplante de órganos o un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) o cualquier cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al tratamiento.

18. Trastornos mentales o de abuso de sustancias conocidos que puedan interferir con el cumplimiento de la prueba.

19. La vacuna viva ha sido vacunada 28 días antes del tratamiento. Nota: Las vacunas contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y se permite su uso.

20. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por sífilis.

21 El historial o evidencia de cualquier enfermedad, tratamiento o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados de la prueba, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que el investigador principal crea que no cumple con el mejor beneficio del sujeto.

22. Participar y recibir tratamiento actualmente, o participar o participar en la investigación de otro fármaco o dispositivo dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del fármaco en investigación.

23. Desde la visita de selección hasta 120 días después de la última administración del fármaco, embarazo o lactancia, o expectativa de embarazo o parto dentro de la duración prevista del ensayo.

24 El investigador juzga que el cumplimiento no es bueno o que existen otras condiciones que hacen que los pacientes no sean aptos para participar en este ensayo.

25 Existen varias contraindicaciones médicas que impiden el uso de imágenes mejoradas (CT o MRI).

26 Existen contraindicaciones quirúrgicas, y los investigadores creen que no es adecuado para pacientes quirúrgicos.