Tislelizumabe (Anti PD-1), Lenvatinibe e Transformação GEMOX no Tratamento de Câncer do Trato Biliar Localmente Avançado, Potencialmente Ressecável

Critério de inclusão:

• 1. Homem ou mulher de 18 a 70 anos 2. O paciente deve assinar um formulário de consentimento informado antes de ingressar no grupo, entender e estar disposto a assinar um formulário de consentimento informado por escrito 3. BTC localmente avançado potencialmente ressecável (incluindo ICC, PBDT e GBC) confirmado por histologia ou citologia, concorda em fornecer espécimes de tecido tumoral previamente armazenados ou biópsia de lesões tumorais recentes para detecção de biomarcadores 4. Progresso local, falha em alcançar a ressecção R0 e nenhuma metástase distante, com possível ressecção 5. Pelo menos uma lesão mensurável (RECIST 1.1) 6. Nunca recebeu tratamento sistêmico para tumores biliares no passado 7. ECOG PS 0-1 8. A classificação da função hepática é Child-Pugh A 9 . A medula óssea, o fígado e os rins estão totalmente funcionais e atingem os seguintes padrões de avaliação laboratorial clínica até 7 dias antes do tratamento:

Indicadores de sangue:

Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 90 × 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L.

Indicadores da função hepática:

AST e ALT são ambos ≤3×LSN (limite superior do valor normal); bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN

Indicadores da função renal:

Creatinina sérica≤1,5 × LSN

Índice de coagulação:

Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2 ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,2 × LSN

Icterícia obstrutiva, após tratamento PTCD ou CPRE, se os indicadores de função hepática atenderem aos requisitos para entrada, pode ser considerada para entrada:

10. Se o indivíduo tiver infecção por HBV ou HCV, as seguintes condições devem ser atendidas:

Para portadores inativos/assintomáticos de HBV, HBV crônico ou ativo:

Ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB <2.000 cópias/mL durante o período de triagem. Observações: Pacientes com HBV DNA>2.000 cópias/mL devem ser tratados de acordo com as diretrizes de tratamento. Os pacientes que receberam tratamento medicamentoso antiviral no momento da triagem devem ter HBV-DNA <2.000 cópias/mL e continuar o tratamento durante o período do estudo.

Para indivíduos infectados com HCV:

Se a infecção for confirmada com base no RNA detectável do ácido ribonucléico do HCV, tais indivíduos não podem ser incluídos no grupo.

11. Se você for uma mulher fértil (isto é, fisicamente capaz de engravidar), você deve concordar em tomar medidas anticoncepcionais eficazes durante o período do estudo e dentro de 120 dias após a última administração, e urinar dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo Ou o teste de gravidez sérico é negativo.

12. Se você for um homem não esterilizado, precisa concordar em tomar medidas anticoncepcionais eficazes durante o período do estudo e 120 dias após a última dose.

13. Expectativa de vida ≥ 3 meses

Critério de exclusão:

• 1. Diagnosticado como tipo misto de carcinoma periampular, carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma 2. Recebeu tratamento sistêmico para tumores biliares no passado 3. Recebeu anteriormente quimioterapia baseada em gencitabina ou terapia TKI ou qualquer imunoterapia tumoral (por exemplo, PD-1/ inibidores L1, inibidores CTLA-4, etc.) 4. Têm história de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais 5. Alergia ao tislelizumab ou a qualquer um dos seus excipientes; alergia à oxaliplatina e a qualquer um de seus excipientes; alergia à gencitabina e a qualquer um de seus excipientes; alergia ao lenvatinibe e a qualquer um de seus excipientes 6. A presença de derrame pericárdico, derrame pleural incontrolável ou ascite clinicamente óbvia dentro de 7 dias antes do tratamento é definida como preenchendo os seguintes critérios: (a) Ascite pode ser detectada por exame físico durante a triagem ou (b) durante a triagem, a ascite requer fluido de punção .

  7. Não há evidência clínica de hipertensão portal com varizes esofágicas ou gástricas 6 meses antes do início do tratamento.

  8. Qualquer sangramento ou doença trombótica ou qualquer anticoagulante (como varfarina ou drogas similares) que precise monitorar a proporção padronizada internacional durante o tratamento dentro de 6 meses antes do início do tratamento 9. Sofreu de algum tumor maligno, exceto o BTC estudado neste ensaio clínico e cânceres localmente recorrentes que foram curados (como câncer de pele basocelular ressecado ou de células escamosas, câncer de bexiga superficial, câncer cervical ou de mama) Carcinoma in situ, carcinoma oculto da tireoide).

  10. Qualquer metástase conhecida do sistema nervoso central e/ou doença leptomeníngea esteve presente antes do tratamento.

  11. Uma história de qualquer imunodeficiência ativa ou doença autoimune e/ou qualquer imunodeficiência ou doença autoimune que possa recorrer no momento da triagem

Nota: Indivíduos com as seguintes doenças podem ser selecionados:

Diabetes tipo I Hipotireoidismo (se apenas a terapia de reposição hormonal puder ser usada para controlar) Doença celíaca controlada Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, queda de cabelo) Qualquer outra doença que não recidirá sem fatores externos necessidade de tratamento sistêmico com corticosteroides (dose superior a 10mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de drogas similares) ou outros imunossupressores nos 14 dias anteriores ao tratamento.

Observações: Indivíduos que usaram atualmente ou anteriormente qualquer um dos seguintes regimes de esteroides podem ser selecionados:

Na ausência de doenças autoimunes ativas, são permitidos corticosteróides de reposição de adrenalina (prednisona ≤10mg/dia ou dose equivalente de drogas similares) Corticosteróides locais, oftálmicos, intra-articulares, intranasais e inalatórios com absorção sistêmica mínima Uso profilático de curto prazo (≤7 dias) corticosteróides (por exemplo, alergia a agentes de contraste) ou para o tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reações de hipersensibilidade tardia causadas por alérgenos de contato) 13. Há uma história de doença pulmonar intersticial ou pneumonia não infecciosa.

14. Qualquer infecção crônica grave ou infecção ativa (excluindo hepatite viral) que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica (como tuberculose) antes de iniciar o tratamento.

15. O eletrocardiograma durante a triagem mostrou que o intervalo QT (QTc) corrigido pela frequência cardíaca (corrigida pelo método de Fridericia) ultrapassava 450 mseg.

Observação: Se algum paciente descobrir que o intervalo QTc excede 450 ms durante o primeiro exame de ECG, o ECG será repetido para confirmar o resultado.

16. Qualquer um dos seguintes fatores de risco cardiovascular: Dor torácica cardiogênica nos 28 dias anteriores ao tratamento, definida como dor moderada que restringe as atividades diárias (AVD) Embolia pulmonar sintomática ocorrida nos 28 dias anteriores ao tratamento Uma história de infarto agudo do miocárdio ocorrido nos 6 meses antes do tratamento.

Qualquer história de insuficiência cardíaca atingindo grau III ou IV da New York Heart Association dentro de 6 meses após o tratamento Arritmia ventricular de grau ≥2 ocorreu dentro de 6 meses antes do tratamento Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) ocorreu dentro de 6 meses antes do tratamento.

17. Recebeu transplante de órgão ou transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) ou qualquer cirurgia importante dentro de 28 dias antes do tratamento.

18. Transtornos mentais ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na adesão ao teste.

19. A vacina viva foi vacinada 28 dias antes do tratamento. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e podem ser usadas.

20. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção por sífilis.

21. A história ou evidência de qualquer doença, tratamento ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do teste, interferir na participação do sujeito durante todo o estudo ou o investigador principal acreditar que não atende ao melhor benefício do sujeito.

22. Atualmente participando e recebendo tratamento, ou participando ou participando de outra pesquisa de medicamento ou dispositivo dentro de 4 semanas após a primeira administração do medicamento de pesquisa.

23. Desde a visita de triagem até 120 dias após a última administração do medicamento, gravidez ou amamentação, ou expectativa de gravidez ou parto dentro da duração planejada do ensaio.

24. O investigador julga que a adesão não é boa ou que existem outras condições que tornam os pacientes inadequados para participar deste estudo.

25. Existem várias contra-indicações médicas que impedem o uso de imagens aprimoradas (TC ou MRI).

26. Existem contra-indicações cirúrgicas e os pesquisadores acreditam que não é adequado para pacientes cirúrgicos.