Transformacja tislelizumabu (anty-PD-1), lenwatynibu i GEMOX w leczeniu potencjalnie resekcyjnego, miejscowo zaawansowanego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• 1. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 70 lat 2. Pacjent musi podpisać formularz świadomej zgody przed dołączeniem do grupy, zrozumieć i wyrazić chęć podpisania pisemnego formularza świadomej zgody 3. Potencjalnie resekcyjny lokalnie zaawansowany BTC (w tym ICC, PBDT i GBC) potwierdzone badaniem histologicznym lub cytologicznym, wyrażają zgodę na dostarczenie wcześniej przechowywanych próbek tkanki nowotworowej lub świeżej biopsji zmian nowotworowych w celu wykrycia biomarkerów 4. Miejscowy postęp, nieosiągnięcie resekcji R0 i brak przerzutów odległych z możliwością resekcji 5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (RECIST 1.1) 6. Nigdy w przeszłości nie leczono systemowo guzów dróg żółciowych 7. Skala stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ECOG PS 0-1 8. Klasyfikacja czynności wątroby wg Child-Pugh A 9 Szpik kostny, wątroba i nerki są w pełni sprawne i osiągają następujące standardy oceny laboratoryjnej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

Wskaźniki krwi:

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 90 × 109/l, hemoglobina ≥ 90 g/l.

Wskaźniki czynności wątroby:

AST i ALT są zarówno ≤3×ULN (górna granica normy); bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN

Wskaźniki funkcji nerek:

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN

Indeks krzepnięcia:

Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,2 lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,2 × GGN

Żółtaczka zaporowa, po leczeniu PTCD lub ERCP, jeśli wskaźniki czynności wątroby spełniają wymagania wpisu, można rozważyć wpis:

10. Jeżeli pacjent jest zakażony HBV lub HCV, muszą być spełnione następujące warunki:

W przypadku nieaktywnych/bezobjawowych nosicieli HBV, przewlekłego lub aktywnego HBV:

Kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV <2000 kopii/ml w okresie skriningu. Uwagi: Pacjenci z HBV DNA >2000 kopii/ml powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi terapeutycznymi. Pacjenci, którzy otrzymywali leki przeciwwirusowe w czasie badania przesiewowego, powinni mieć HBV-DNA <2000 kopii/ml i kontynuować leczenie w okresie badania.

Dla osób zakażonych HCV:

Jeśli infekcja zostanie potwierdzona na podstawie wykrywalnego RNA kwasu rybonukleinowego HCV, takich osób nie można zaliczyć do grupy.

11. Jeśli jesteś płodną kobietą (tj. fizycznie zdolną do zajścia w ciążę), musisz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie badania i w ciągu 120 dni po ostatnim podaniu oraz oddać mocz w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku Lub test ciążowy z surowicy jest ujemny.

12. Jeśli jesteś niesterylizowanym mężczyzną, musisz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie badania i 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

13. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące

Kryteria wyłączenia:

• 1. Zdiagnozowano raka okołowierzchołkowego typu mieszanego, raka wątrobowokomórkowego i raka dróg żółciowych 2. W przeszłości stosowano systemowe leczenie nowotworów dróg żółciowych 3. Wcześniej stosowano chemioterapię opartą na gemcytabinie lub terapię TKI lub jakąkolwiek immunoterapię przeciwnowotworową (np. PD-1/ inhibitory L1, inhibitory CTLA-4 itp.) 4. Występowała ciężka nadwrażliwość na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie. 5. Alergia na tislelizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą; uczulenie na oksaliplatynę i którąkolwiek z jej substancji pomocniczych; uczulenie na gemcytabinę i którąkolwiek substancję pomocniczą; uczulenie na lenwatynib i którąkolwiek substancję pomocniczą 6. Obecność wysięku osierdziowego, niekontrolowanego wysięku opłucnowego lub klinicznie oczywistego wodobrzusza w ciągu 7 dni przed leczeniem definiuje się jako spełnienie następujących kryteriów: (a) wodobrzusze można wykryć w badaniu przedmiotowym podczas badania przesiewowego lub (b) podczas badania przesiewowego wodobrzusze wymaga podania płynu do nakłucia .

  7. Nie ma klinicznych objawów nadciśnienia wrotnego z żylakami przełyku lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

  8. Jakiekolwiek krwawienie lub choroba zakrzepowa lub jakikolwiek lek przeciwzakrzepowy (taki jak warfaryna lub podobne leki), który wymaga monitorowania międzynarodowego współczynnika standaryzowanego podczas leczenia w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia 9. Chorował na jakiekolwiek nowotwory złośliwe, z wyjątkiem badanego BTC w tym badaniu klinicznym oraz miejscowo nawracające nowotwory, które zostały wyleczone (takie jak wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy lub piersi), rak in situ, utajony rak tarczycy).

  10. Przed leczeniem występowały jakiekolwiek znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.

  11. Historia jakiegokolwiek aktywnego niedoboru odporności lub choroby autoimmunologicznej i / lub jakiegokolwiek niedoboru odporności lub choroby autoimmunologicznej, która może powrócić w czasie badania przesiewowego

Uwaga: Można wybrać pacjentów z następującymi chorobami:

Cukrzyca typu I Niedoczynność tarczycy (jeśli tylko hormonalna terapia zastępcza może być kontrolowana) Kontrolowana celiakia Choroby skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów) Każda inna choroba, która nie nawróci się bez czynników zewnętrznych 12. Każda choroba wymagających ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (dawka prednizonu większa niż 10 mg/dobę lub równoważne dawki podobnych leków) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed leczeniem.

Uwagi: Można wybrać osoby, które obecnie lub wcześniej stosowały którykolwiek z poniższych schematów sterydowych:

W przypadku braku czynnych chorób autoimmunologicznych dopuszcza się kortykosteroidy zastępujące adrenalinę (prednizon ≤10 mg/dobę lub równoważną dawkę podobnych leków) Miejscowe, dooczne, dostawowe, donosowe i wziewne glikokortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym Profilaktyczne krótkotrwałe stosowanie (≤7 dni) kortykosteroidy (na przykład uczulenie na środki kontrastowe) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (na przykład opóźnione reakcje nadwrażliwości wywołane przez alergeny kontaktowe) 13. Istnieje historia śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc.

14. Każda poważna przewlekła infekcja lub aktywna infekcja (z wyłączeniem wirusowego zapalenia wątroby), która przed rozpoczęciem leczenia wymaga ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego (np. gruźlicy).

15. Elektrokardiogram podczas badania przesiewowego wykazał, że odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość akcji serca (skorygowany metodą Fridericia) przekroczył 450 ms.

Uwaga: Jeśli podczas pierwszego badania EKG jakikolwiek pacjent stwierdzi, że odstęp QTc przekracza 450 ms, badanie EKG zostanie powtórzone w celu potwierdzenia wyniku.

16. Którykolwiek z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: Kardiogenny ból w klatce piersiowej w ciągu 28 dni przed leczeniem, zdefiniowany jako umiarkowany ból ograniczający codzienną aktywność (ADL) Objawowa zatorowość płucna wystąpiła w ciągu 28 dni przed leczeniem Ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem.

Jakakolwiek niewydolność serca w wywiadzie, która osiągnęła stopień III lub IV według New York Heart Association w ciągu 6 miesięcy leczenia Komorowe zaburzenia rytmu stopnia ≥2 wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia

17. Przeszedł przeszczep narządu lub krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub jakąkolwiek poważną operację w ciągu 28 dni przed leczeniem.

18. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogą zakłócać zgodność testu.

19. Żywa szczepionka została zaszczepiona 28 dni przed leczeniem. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i mogą być stosowane.

20. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub zakażenia kiłą.

21. Historia lub dowody na jakąkolwiek chorobę, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki testu, zakłócać udział uczestnika podczas całego badania lub główny badacz uważa, że ​​nie przynosi to największej korzyści uczestnikowi.

22. Obecnie uczestniczący w leczeniu lub będący w trakcie leczenia lub uczestniczący w badaniach nad innym lekiem lub urządzeniem w ciągu 4 tygodni po pierwszym podaniu badanego leku.

23. Od wizyty przesiewowej do 120 dni po ostatnim podaniu leku, ciąży lub karmieniu piersią lub oczekiwaniu na ciążę lub poród w planowanym czasie trwania badania.

24. Badacz ocenia, że ​​przestrzeganie zaleceń nie jest dobre lub istnieją inne warunki, które sprawiają, że pacjenci nie nadają się do udziału w tym badaniu.

25. Istnieją różne przeciwwskazania medyczne, które uniemożliwiają zastosowanie wzmocnionego obrazowania (CT lub MRI).

26. Istnieją przeciwwskazania chirurgiczne, a naukowcy uważają, że nie nadaje się dla pacjentów chirurgicznych.