Tislelizumab (Anti PD-1), Lenvatinib et GEMOX Transformation dans le traitement du cancer des voies biliaires potentiellement résécable et localement avancé

Critère d'intégration:

• 1. Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans 2. Le patient doit signer un formulaire de consentement éclairé avant de rejoindre le groupe, comprendre et accepter de signer un formulaire de consentement éclairé écrit 3. BTC localement avancé potentiellement résécable (y compris ICC, PBDT et GBC) confirmé par histologie ou cytologie, accepter de fournir des échantillons de tissus tumoraux précédemment stockés ou des lésions tumorales biopsiques fraîches pour la détection de biomarqueurs 4. Progrès local, échec de la résection R0 et aucune métastase à distance, avec résection potentielle 5. Au moins une lésion mesurable (RECIST 1.1) 6. N'ont jamais reçu de traitement systémique pour les tumeurs biliaires dans le passé 7. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ECOG PS 0-1 8. La classification de la fonction hépatique est Child-Pugh A 9 La moelle osseuse, le foie et les reins sont entièrement fonctionnels et atteignent les normes d'évaluation de laboratoire clinique suivantes dans les 7 jours précédant le traitement :

Indicateurs sanguins :

Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 90 × 109/L, hémoglobine ≥ 90 g/L.

Indicateurs de la fonction hépatique :

AST et ALT sont tous deux ≤ 3 × LSN (limite supérieure de la valeur normale) ; bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN

Indicateurs de la fonction rénale :

Créatinine sérique≤1.5×ULN

Indice de coagulation :

Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,2 ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,2 × LSN

Ictère obstructif, après traitement PTCD ou CPRE, si les indicateurs de la fonction hépatique répondent aux exigences d'entrée, il peut être envisagé d'entrer :

dix. Si le sujet est infecté par le VHB ou le VHC, les conditions suivantes doivent être remplies :

Pour les porteurs inactifs/asymptomatiques du VHB, chroniques ou actifs du VHB :

Acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB < 2 000 copies/mL pendant la période de dépistage. Remarques : les patients dont l'ADN du VHB est supérieur à 2 000 copies/mL doivent être traités conformément aux directives de traitement. Les patients qui ont reçu un traitement antiviral au moment du dépistage doivent avoir un ADN du VHB < 2 000 copies/mL et poursuivre le traitement pendant la période d'étude.

Pour les sujets infectés par le VHC :

Si l'infection est confirmée sur la base de l'ARN détectable de l'acide ribonucléique du VHC, ces sujets ne peuvent pas être inclus dans le groupe.

11. Si vous êtes une femme fertile (c'est-à-dire physiquement capable de tomber enceinte), vous devez accepter de prendre des mesures contraceptives efficaces pendant la période d'étude et dans les 120 jours suivant la dernière administration, et d'uriner dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude Soit le test de grossesse sérique est négatif.

12. Si vous êtes un homme non stérilisé, vous devez accepter de prendre des mesures contraceptives efficaces pendant la période d'étude et 120 jours après la dernière dose.

13. Espérance de vie ≥ 3 mois

Critère d'exclusion:

• 1. Diagnostiqué comme un type mixte de carcinome périampullaire, de carcinome hépatocellulaire et de cholangiocarcinome 2. Avoir reçu un traitement systémique pour les tumeurs biliaires dans le passé 3. Avoir déjà reçu une chimiothérapie à base de gemcitabine ou un traitement ITK ou toute immunothérapie tumorale (par exemple, PD-1/ inhibiteurs de L1, inhibiteurs de CTLA-4, etc.) 4. Avoir des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux 5. Allergie au tislelizumab ou à l'un de ses excipients ; allergie à l'oxaliplatine et à l'un de ses excipients ; allergie à la gemcitabine et à l'un de ses excipients ; allergie au lenvatinib et à l'un de ses excipients 6. La présence d'un épanchement péricardique, d'un épanchement pleural incontrôlable ou d'une ascite cliniquement évidente dans les 7 jours précédant le traitement est définie comme répondant aux critères suivants : (a) l'ascite peut être détectée par un examen physique lors du dépistage, ou (b) lors du dépistage, l'ascite nécessite un liquide de ponction .

  7. Il n'y a aucune preuve clinique d'hypertension portale avec varices œsophagiennes ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement.

  8. Toute maladie hémorragique ou thrombotique ou tout anticoagulant (tel que la warfarine ou des médicaments similaires) qui doit surveiller le rapport standardisé international pendant le traitement dans les 6 mois avant le début du traitement 9. A souffert de tumeurs malignes, à l'exception du BTC étudié dans cet essai clinique et les cancers localement récurrents qui ont été guéris (tels que le cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde réséqué, le cancer superficiel de la vessie, le cancer du col de l'utérus ou du sein), le carcinome in situ, le carcinome occulte de la thyroïde).

  10. Toute métastase connue du système nerveux central et/ou maladie leptoméningée a été présente avant le traitement.

  11. Antécédents de toute immunodéficience active ou maladie auto-immune et/ou de toute immunodéficience ou maladie auto-immune pouvant réapparaître au moment du dépistage

Remarque : les sujets atteints des maladies suivantes peuvent être sélectionnés :

Diabète de type I Hypothyroïdie (si seule une hormonothérapie substitutive peut être utilisée pour contrôler) Maladie coeliaque contrôlée Maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis, perte de cheveux) Toute autre maladie qui ne se reproduira pas sans déclencheurs externes 12. Toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou doses équivalentes de médicaments similaires) ou autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le traitement.

Remarques : les sujets qui ont actuellement ou précédemment utilisé l'un des régimes de stéroïdes suivants peuvent être sélectionnés :

En l'absence de maladies auto-immunes actives, les stéroïdes de remplacement de l'adrénaline sont autorisés (prednisone ≤10mg/jour ou dose équivalente de médicaments similaires) Corticostéroïdes locaux, ophtalmiques, intra-articulaires, intranasaux et inhalés avec une absorption systémique minimale Utilisation prophylactique à court terme (≤7 jours) corticostéroïdes (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réactions d'hypersensibilité retardée causées par des allergènes de contact) 13. Il existe des antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie non infectieuse.

14. Toute infection chronique grave ou infection active (à l'exclusion de l'hépatite virale) qui nécessite un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique (comme la tuberculose) avant de commencer le traitement.

15. L'électrocardiogramme lors du dépistage a montré que l'intervalle QT (QTc) corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (corrigé selon la méthode de Fridericia) dépassait 450 msec.

Remarque : Si un patient constate que l'intervalle QTc dépasse 450 ms lors du premier examen ECG, l'ECG sera répété pour confirmer le résultat.

16. L'un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : Douleur thoracique cardiogénique dans les 28 jours précédant le traitement, définie comme une douleur modérée limitant les activités quotidiennes (AVQ) Embolie pulmonaire symptomatique survenue dans les 28 jours précédant le traitement Antécédents d'infarctus aigu du myocarde survenu dans les 6 mois avant le traitement.

Tout antécédent d'insuffisance cardiaque atteignant le stade III ou IV de la New York Heart Association dans les 6 mois suivant le traitement Une arythmie ventriculaire de grade ≥ 2 est survenue dans les 6 mois précédant le traitement Un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT) s'est produit dans les 6 mois précédant le traitement.

17. Avoir reçu une greffe d'organe ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou toute intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le traitement.

18. Troubles mentaux ou de toxicomanie connus pouvant interférer avec la conformité au test.

19. Le vaccin vivant a été vacciné 28 jours avant le traitement. Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et leur utilisation est autorisée.

20. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection par la syphilis.

21. L'historique ou la preuve d'une maladie, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire pouvant confondre les résultats du test, interférer avec la participation du sujet pendant tout l'essai, ou l'investigateur principal estime qu'il ne présente pas le meilleur avantage pour le sujet.

22. Participe et reçoit actuellement un traitement, ou participe ou participe à une autre recherche sur un médicament ou un dispositif dans les 4 semaines suivant la première administration du médicament de recherche.

23. De la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière administration du médicament, la grossesse ou l'allaitement, ou l'attente d'une grossesse ou d'un accouchement pendant la durée prévue de l'essai.

24. L'investigateur juge que l'observance n'est pas bonne, ou il existe d'autres conditions qui rendent les patients inaptes à participer à cet essai.

25. Il existe diverses contre-indications médicales qui empêchent l'utilisation de l'imagerie améliorée (CT ou IRM).

26. Il existe des contre-indications chirurgicales et les chercheurs pensent qu'il ne convient pas aux patients chirurgicaux.