Трансформация тислелизумаба (анти-PD-1), ленватиниба и ГЕМОКСА в лечении потенциально резектабельного местно-распространенного рака желчевыводящих путей

Критерии включения:

• 1. Мужчина или женщина в возрасте 18-70 лет. 2. Пациент должен подписать форму информированного согласия до присоединения к группе, понять и быть готовым подписать письменную форму информированного согласия. подтвержденный гистологией или цитологией, согласиться предоставить ранее сохраненные образцы опухолевой ткани или свежую биопсию опухолевых поражений для обнаружения биомаркеров 4. Местный прогресс, отсутствие резекции R0 и отсутствие отдаленных метастазов с потенциальной резекцией 5. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение (RECIST 1.1) 6. Никогда ранее не получали системного лечения опухолей желчевыводящих путей 7. Оценка функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ECOG PS 0-1 8. Классификация функции печени по Чайлд-Пью A 9 , Костный мозг, печень и почки полностью функциональны и достигают следующих стандартов клинической лабораторной оценки в течение 7 дней до лечения:

Показатели крови:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л, тромбоцитов ≥ 90 × 109/л, гемоглобина ≥ 90 г/л.

Показатели функции печени:

АСТ и АЛТ оба ≤3×ВГН (верхний предел нормального значения); общий билирубин ≤1,5×ВГН

Показатели функции почек:

Креатинин сыворотки≤1,5×ВГН

Индекс коагуляции:

Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,2 или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,2×ВГН

Механическая желтуха, после лечения PTCD или ERCP, если показатели функции печени соответствуют требованиям для включения, это может быть рассмотрено для включения:

10. Если у субъекта есть инфекция HBV или HCV, должны быть выполнены следующие условия:

Для неактивных/бессимптомных носителей ВГВ, хронического или активного ВГВ:

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) HBV <2000 копий/мл в течение периода скрининга. Примечания. Пациентов с ДНК ВГВ > 2000 копий/мл следует лечить в соответствии с рекомендациями по лечению. Пациенты, которые получали лечение противовирусными препаратами во время скрининга, должны иметь ДНК ВГВ <2000 копий/мл и продолжать лечение в течение периода исследования.

Для субъектов, инфицированных ВГС:

Если инфекция подтверждена на основании определяемой РНК HCV рибонуклеиновой кислоты, такие субъекты не могут быть включены в группу.

11. Если вы фертильная женщина (то есть физически способна забеременеть), вы должны согласиться принимать эффективные меры контрацепции в течение периода исследования и в течение 120 дней после последнего введения, а также сдавать мочу в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата. Или сывороточный тест на беременность отрицательный.

12. Если вы нестерилизованный мужчина, вам необходимо согласиться принимать эффективные меры контрацепции в течение периода исследования и через 120 дней после последней дозы.

13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

Критерий исключения:

• 1. Диагноз: смешанный тип периампулярной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы и холангиокарциномы 2. В прошлом получали системное лечение опухолей желчевыводящих путей 3. Ранее получали химиотерапию на основе гемцитабина или терапию ИТК или любую иммунотерапию опухоли (например, PD-1/ ингибиторы L1, ингибиторы CTLA-4 и т. д.) 4. Иметь в анамнезе тяжелую гиперчувствительность к другим моноклональным антителам 5. Аллергия на тислелизумаб или любой из его вспомогательных веществ; аллергия на оксалиплатин и любые его вспомогательные вещества; аллергия на гемцитабин и любые его вспомогательные вещества; аллергия на ленватиниб и любой из его вспомогательных веществ 6. Наличие перикардиального выпота, неконтролируемого плеврального выпота или клинически очевидного асцита в течение 7 дней до лечения определяется как соответствие следующим критериям: (а) асцит может быть обнаружен при физикальном обследовании во время скрининга или (б) во время скрининга Асцит требует пункции жидкости .

  7. Нет клинических признаков портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода или желудка в течение 6 месяцев до начала лечения.

  8. Любое кровотечение или тромботическое заболевание или любой антикоагулянт (например, варфарин или аналогичные препараты), требующий контроля международного стандартизированного соотношения во время лечения в течение 6 месяцев до начала лечения в этом клиническом исследовании и локально рецидивирующие виды рака, которые были вылечены (такие как резецированный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки или рак молочной железы), карцинома in situ, скрытая карцинома щитовидной железы).

  10. Любые известные метастазы в центральную нервную систему и/или лептоменингеальные заболевания присутствовали до лечения.

  11. История любого активного иммунодефицита или аутоиммунного заболевания и / или любого иммунодефицита или аутоиммунного заболевания, которое может повториться во время скрининга.

Примечание. Можно выбрать субъектов со следующими заболеваниями:

Диабет I типа Гипотиреоз (если для контроля можно использовать только заместительную гормональную терапию) Контролируемая глютеновая болезнь Кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, выпадение волос) Любое другое заболевание, которое не рецидивирует без внешних триггеров 12. Любое заболевание требующие системного лечения кортикостероидами (доза преднизолона выше 10 мг/день или эквивалентные дозы аналогичных препаратов) или другими иммунодепрессантами за 14 дней до лечения.

Примечания: Могут быть выбраны субъекты, которые в настоящее время или ранее использовали любую из следующих стероидных схем:

При отсутствии активных аутоиммунных заболеваний разрешены заместительные адреналиновые стероиды (преднизолон ≤10 мг/сут или эквивалентная доза аналогичных препаратов) Местные, офтальмологические, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией Профилактическое кратковременное применение (≤7 дни) кортикостероиды (например, аллергия на контрастные вещества) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции замедленной гиперчувствительности, вызванные контактными аллергенами) 13. В анамнезе интерстициальное заболевание легких или неинфекционная пневмония.

14. Любая серьезная хроническая инфекция или активная инфекция (за исключением вирусного гепатита), требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии (например, при туберкулезе) до начала лечения.

15. Электрокардиограмма при скрининге показала, что интервал QT (QTc), скорректированный по частоте сердечных сокращений (скорректированный по методу Фридериции), превышал 450 мс.

Примечание. Если какой-либо пациент обнаружит, что интервал QTc превышает 450 мс во время первого исследования ЭКГ, ЭКГ будет повторена для подтверждения результата.

16. Любой из следующих сердечно-сосудистых факторов риска: Кардиогенная боль в груди за 28 дней до лечения, определяемая как умеренная боль, ограничивающая повседневную деятельность (ADL) Симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии возникла в течение 28 дней до лечения Острый инфаркт миокарда в анамнезе произошел в течение 6 месяцев до лечения.

Любая сердечная недостаточность в анамнезе, достигающая III или IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 6 месяцев после лечения. Желудочковая аритмия степени ≥2, возникшая в течение 6 месяцев до лечения. Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до лечения.

17. Вы перенесли трансплантацию органов или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или любую серьезную операцию в течение 28 дней до лечения.

18. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению теста.

19. Живая вакцина была привита за 28 дней до лечения. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа, и их использование разрешено.

20. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или сифилисом в анамнезе.

21. Наличие в анамнезе или доказательство какого-либо заболевания, лечения или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты теста, помешать участию субъекта в течение всего испытания, или главный исследователь считает, что это не отвечает наибольшей пользе субъекта.

22. В настоящее время проходит лечение и получает лечение или участвует или участвует в исследовании другого препарата или устройства в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата.

23. От визита для скрининга до 120 дней после последнего приема препарата, беременности или грудного вскармливания или ожидания беременности или родов в пределах запланированной продолжительности исследования.

24. Исследователь считает, что соблюдение не является хорошим, или есть другие условия, которые делают пациентов непригодными для участия в этом испытании.

25. Существуют различные медицинские противопоказания, препятствующие использованию расширенной визуализации (КТ или МРТ).

26. Существуют хирургические противопоказания, и исследователи считают, что он не подходит для хирургических больных.