Infekce a recidiva biofilmového vředu diabetické nohy (DFU). (DFUBiofilm)

V současném standardu péče (SoC) je uzavření rány definováno (FDA) reepitelizací oblasti rány bez drenáže. Preklinická práce na velkých zvířatech výzkumníků ukazuje, že rány s anamnézou infekce biofilmem mohou splňovat výše uvedená kritéria, ale opravená kůže v místě rány má nedostatečnou bariérovou funkci. To vedlo ke konceptu funkčního uzávěru rány, kde současná klinická definice uzávěru rány je doplněna funkčním parametrem - obnovením funkce kožní bariéry měřené nízkou transepidermální ztrátou vody (TEWL).

Tato studie se opírá o zjištění pacientů s DFU z pilotní studie financované NIDDK-DIACOMP (Sen/Gurtner), která ukazuje, že uzavřená DFU s nedostatečnou bariérovou funkcí je pravděpodobnější k recidivě. Infekce biofilmem hodnocená skenovací elektronovou mikroskopií a aglutinovým testem pšeničných klíčků prováděným na debridementované tkáni způsobuje chybnou reepitelizaci a narušuje funkci kožní bariéry v místě uzavřené rány. Tyto defekty jsou způsobeny biofilmem indukovatelnými miR, které umlčují junkční proteiny nezbytné pro funkci kožní bariéry. Protokol IRB spojený s touto studií spočívá na našem novém pozorování pacienta, že v tkáni na okraji rány je katenin delta1/p120 katenin (CTNND1) suprimován, jak bylo měřeno pomocí imunohistochemie. CTNND1 je základní regulátor stability E-cadherinu, který je považován za hlavního organizátora epiteliálního fenotypu a hraje klíčovou roli při udržování bariérové ​​integrity kůže. Předchozí studie výzkumníků identifikovala miR-9 je mikroRNA indukovaná biofilmem, která se zaměřuje na protein E-cadherin pro adherenci. Vyšetřovatelé navrhují, že miR-9 může cílit na CTNND1. Validace miR targetingu bude provedena kvantitativní real time PCR, Western blot analýzami, Argonaute 2 pull down testem a na perličkovém testu. Tento návrh, plně založený na studii pacientů s DFU, se snaží provést plně výkonnou klinickou studii testující, zda DFU s anamnézou infekce biofilmem se uzavírá s nedostatečnou bariérovou funkcí (Cíl 2). Cíl 3 testuje, zda takové funkčně nedostatečné uzavření rány, projevující se vysokou TEWL, je spojeno s větší recidivou rány. Podle FDA je význam asociačních studií posílen podporou dobře podloženého biologického zdůvodnění poskytovaného mechanistickými studiemi. Tento návrh se opírá o takové mechanismy, které jsme uvedli v předklinických studiích na velkých zvířatech.

Chronický hyperglykemický diabetes zvyšuje riziko rozvoje Alzheimerovy choroby (AD) a vaskulární demence (VaD), a to jak u obecné, tak u starší populace. Se změnami kůže souvisejícími s věkem se zvyšuje riziko nepříznivé funkce kožní bariéry, která je klíčová pro hojení ran. Jiné kožní stavy související s věkem, jako je snížený obsah vody a změněný obsah lipidů a nižší produkce kožního mazu a přirozených hydratačních faktorů stratum corneum (SC), mohou také způsobit suchou pokožku a svědění. Tyto stavy spolu se sníženou imunitní reakcí způsobují, že stárnoucí kůže je náchylnější k infekcím4. Ve světle těchto faktů je nedostatek studií, které zkoumají mechanismus, jak narušená funkce kožní bariéry hraje roli ve výsledcích hojení ran u pacientů s Alzheimerovou chorobou a přidruženými demencemi (AD/ADRD).

Primární rodičovská studie se bude zabývat molekulárními mechanismy zapojenými do biofilmem indukované ztráty integrity kožní epiteliální bariéry u pacientů s DFU. V rámci rodičovské studie bude studována další kohorta pacientů s chronickou ránou, u kterých je diagnostikována Alzheimerova choroba a související demence (AD/ADRD), aby bylo možné lépe porozumět podobnostem a rozdílům v molekulárních mechanismech a trajektorii hojení ran mezi touto skupinou a rodičovská kohorta.