Wrzód stopy cukrzycowej (DFU) Zakażenie i nawrót biofilmu (DFUBiofilm)

W aktualnym standardzie opieki (SoC) zamknięcie rany definiuje się (FDA) jako ponowne nabłonkowanie obszaru rany bez drenażu. Przedkliniczna praca badaczy na dużych zwierzętach pokazuje, że rany z historią infekcji biofilmu mogą spełniać powyższe kryteria, ale naprawiona skóra w miejscu rany ma niedobór funkcji barierowych. Doprowadziło to do powstania koncepcji funkcjonalnego zamykania ran, w której obecna kliniczna definicja zamykania ran jest uzupełniona o parametr czynnościowy – przywrócenie funkcji bariery skórnej mierzonej niską przeznaskórkową utratą wody (TEWL).

Niniejsze badanie opiera się na ustaleniach pacjentów z ZSC z badania pilotażowego finansowanego przez NIDDK-DIACOMP (Sen/Gurtner), które wykazały, że zamknięty ZSC z niedoborem funkcji bariery jest bardziej prawdopodobny do nawrotu. Infekcja biofilmu oceniana za pomocą skaningowej mikroskopii elektronowej i testu aglutyny z kiełków pszenicy przeprowadzonego na oczyszczonej tkance powoduje wadliwą ponowną nabłonek, upośledzając funkcję bariery skórnej w miejscu zamkniętej rany. Takie defekty są spowodowane przez miR indukowane przez biofilm, które wyciszają białka łączące niezbędne do funkcjonowania bariery skórnej. Protokół IRB związany z tym badaniem opiera się na naszej nowatorskiej obserwacji pacjenta, że ​​w tkance krawędzi rany katenina delta1 / p120 katenina (CTNND1) jest tłumiona, jak zmierzono za pomocą immunohistochemii. CTNND1 jest niezbędnym regulatorem stabilności E-kadheryny, która jest uważana za głównego organizatora fenotypu nabłonka i odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu integralności bariery skórnej. Wcześniejsze badanie badaczy wykazało, że miR-9 jest mikroRNA indukowanym przez biofilm, którego celem jest białko połączenia przylegającego E-kadheryna. Badacze proponują, że miR-9 może celować w CTNND1. Walidacja ukierunkowania na miR zostanie przeprowadzona za pomocą ilościowego PCR w czasie rzeczywistym, analiz Western blot, testu Argonaute 2 pull down i testu kulek. Zatem ta propozycja, w pełni oparta na badaniu pacjentów z ZSC, ma na celu przeprowadzenie pełnego badania klinicznego sprawdzającego, czy DFU z historią infekcji biofilmu zamyka się z niedoborem funkcji bariery (Cel 2). Cel 3 ma na celu sprawdzenie, czy takie funkcjonalnie wadliwe zamknięcie rany, objawiające się wysokim TEWL, wiąże się z większym nawrotem rany. Według FDA znaczenie badań asocjacyjnych jest zwiększone dzięki wsparciu dobrze uzasadnionych biologicznych przesłanek, jakie zapewniają badania mechanistyczne. Ta propozycja opiera się na takich mechanizmach, które zostały przez nas zgłoszone w przedklinicznych badaniach na dużych zwierzętach.

Przewlekła cukrzyca hiperglikemiczna zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (AD) i otępienia naczyniowego (VaD), zarówno w populacji ogólnej, jak iw podeszłym wieku. Wraz ze zmianami skórnymi związanymi z wiekiem zwiększa się ryzyko wystąpienia niekorzystnych funkcji bariery skórnej, która jest kluczem do gojenia się ran. Inne związane z wiekiem choroby skóry, takie jak zmniejszona zawartość wody i zmieniona zawartość lipidów oraz zmniejszona produkcja sebum i naturalnych czynników nawilżających warstwę rogową naskórka (SC), mogą również powodować suchość skóry i swędzenie. Warunki te wraz ze zmniejszoną odpowiedzią immunologiczną powodują, że starzejąca się skóra jest bardziej podatna na infekcje4. W świetle tych faktów niewiele jest badań, które badałyby mechanizm wpływu upośledzonej funkcji bariery skórnej na wyniki gojenia się ran u pacjentów z chorobą Alzheimera i pokrewnymi demencjami (AD/ADRD).

Główne badanie nadrzędne będzie dotyczyć mechanizmów molekularnych zaangażowanych w wywołaną przez biofilm utratę integralności bariery nabłonkowej skóry u pacjentów z ZSC. W ramach badania nadrzędnego przebadana zostanie dodatkowa kohorta pacjentów z przewlekłą raną, u których zdiagnozowano chorobę Alzheimera i pokrewne demencje (AD/ADRD), aby lepiej zrozumieć podobieństwa i różnice w mechanizmach molekularnych i trajektorii gojenia się ran między tą grupą a kohorta rodzicielska.