Diabetisk fodsår (DFU) biofilminfektion og gentagelse (DFUBiofilm)

I den nuværende standard for pleje (SoC) er sårlukning defineret (FDA) ved re-epitelisering af sårområdet uden dræning. Efterforskernes prækliniske store dyrearbejde viser, at sår med en historie med biofilminfektion kan opfylde ovenstående kriterier, men den reparerede hud på sårstedet er mangelfuld i barrierefunktion. Dette har ført til konceptet funktionel sårlukning, hvor den nuværende kliniske definition af sårlukning er suppleret med en funktionel parameter - genoprettelse af hudbarrierefunktion målt ved lavt transepidermalt vandtab (TEWL).

Denne undersøgelse hviler på DFU-patientbaserede fund fra et NIDDK-DIACOMP finansieret pilotstudie (Sen/Gurtner), der viser, at lukket DFU med mangelfuld barrierefunktion er mere tilbøjelige til at gentage sig. Biofilminfektion vurderet ved scanningelektronmikroskopi og hvedekim-aggluttin-assay udført på debrideret væv forårsager fejlagtig re-epitelialisering, hvilket kompromitterer hudbarrierefunktionen på det lukkede sårsted. Sådanne defekter er forårsaget af biofilm-inducerbare miR'er, som dæmper junctional proteiner, der er nødvendige for hudbarrierefunktion. IRB-protokollen forbundet med denne undersøgelse hviler på vores nye patientbaserede observation, at catenin delta1/p120 catenin (CTNND1) i sårkantsvæv undertrykkes målt gennem immunhistokemi. CTNND1 er en essentiel regulator af E-cadherin-stabilitet, der betragtes som en masterorganisator i epitelfænotype og spiller en afgørende rolle i at opretholde hudens barriereintegritet. Efterforskernes tidligere undersøgelse identificerede miR-9 er et biofilm-induceret mikroRNA, der retter sig mod adherens junction protein E-cadherin. Efterforskerne foreslår, at miR-9 kan målrettes mod CTNND1. Valideringen af ​​miR-målretning vil blive udført kvantitativ realtids-PCR, Western blot-analyser, Argonaute 2 pull-down-assay og on perle-assay. Dette forslag, som er fuldt baseret på undersøgelsen af ​​DFU-patienter, søger således at udføre en fuldt udstyret klinisk undersøgelse, der tester, om DFU med en historie med biofilminfektion lukker med mangelfuld barrierefunktion (Mål 2). Mål 3 tester, om en sådan funktionelt mangelfuld sårlukning, manifesteret som høj TEWL, er forbundet med større sårtilbagefald. Ifølge FDA øges betydningen af ​​associationsstudier af støtte til et velbegrundet biologisk rationale fra mekanistiske undersøgelser. Dette forslag hviler på sådanne mekanismer, som er blevet rapporteret af os i prækliniske store dyreforsøg.

En kronisk hyperglykæmisk diabetes øger risikoen for at udvikle Alzheimers sygdom (AD) og vaskulær demens (VaD), både i den almindelige og ældre befolkning. Med de aldersrelaterede ændringer i huden er der en øget risiko for uønsket hudbarrierefunktion, som er nøglen til sårheling. Andre aldersrelaterede hudsygdomme, såsom reduceret vand og ændret lipidindhold, og lavere produktion af talg og naturlige fugtgivende faktorer i stratum corneum (SC) kan også forårsage tør hud og kløe. Disse tilstande sammen med nedsatte immunresponser medfører, at aldrende hud er mere modtagelig for infektioner4. I lyset af disse fakta er der mangel på undersøgelser, der undersøger mekanismen for, hvordan kompromitteret hudbarrierefunktion spiller en rolle i sårhelingsresultater blandt patienter med Alzheimers sygdom og relaterede demens (AD/ADRD).

Det primære forældrestudie vil adressere molekylære mekanismer impliceret i biofilm-induceret tab af hudepitelbarriere-integritet hos DFU-patienter. Inden for forældreundersøgelsen vil en yderligere kohorte af patienter med et kronisk sår, der er diagnosticeret med Alzheimers sygdom og beslægtede demens (AD/ADRD), blive undersøgt for bedre at forstå lighederne og forskellene i molekylære mekanismer og sårhelingsbane mellem denne gruppe og forældrekohorte.