Diabetische voetzweer (DFU) Biofilm-infectie en herhaling (DFUBiofilm)

In de huidige zorgstandaard (SoC) wordt wondsluiting gedefinieerd (FDA) door re-epithelisatie van het wondgebied zonder drainage. Het preklinische werk van de onderzoekers bij grote dieren toont aan dat wonden met een voorgeschiedenis van biofilminfectie aan bovenstaande criteria kunnen voldoen, maar dat de herstelde huid op de wondplaats een gebrekkige barrièrefunctie heeft. Dit heeft geleid tot het concept van functionele wondsluiting waarbij de huidige klinische definitie van wondsluiting wordt aangevuld met een functionele parameter - herstel van de huidbarrièrefunctie zoals gemeten door laag trans-epidermaal waterverlies (TEWL).

Deze studie berust op DFU-patiëntgebaseerde bevindingen van een door NIDDK-DIACOMP gefinancierde pilotstudie (Sen/Gurtner) die aantoont dat een gesloten DFU met een gebrekkige barrièrefunctie vaker voorkomt. Biofilminfectie zoals beoordeeld door middel van Scanning-elektronenmicroscopie en tarwekiem-aggluttine-assay uitgevoerd op gedebrideerd weefsel veroorzaakt foutieve re-epithelisatie, waardoor de huidbarrièrefunctie op de plaats van de gesloten wond wordt aangetast. Dergelijke defecten worden veroorzaakt door biofilm-induceerbare miR's die junctionele eiwitten dempen die nodig zijn voor de huidbarrièrefunctie. Het IRB-protocol dat aan deze studie is gekoppeld, berust op onze nieuwe patiëntgebaseerde observatie dat catenine delta1/p120 catenine (CTNND1) in wondrandweefsel wordt onderdrukt zoals gemeten door middel van immunohistochemie. CTNND1 is een essentiële regulator van E-cadherine-stabiliteit die wordt beschouwd als een meester-organisator in epitheelfenotype en een cruciale rol speelt bij het handhaven van de barrière-integriteit van de huid. De eerdere studie van de onderzoekers identificeerde dat miR-9 een door biofilm geïnduceerd microRNA is dat zich richt op het knooppunt eiwit E-cadherine. De onderzoekers stellen voor dat miR-9 zich kan richten op CTNND1. De validatie van miR-targeting zal worden uitgevoerd met kwantitatieve real-time PCR, Western-blotanalyses, Argonaute 2 pull-down-assay en on-bead-assay. Dit voorstel, volledig gebaseerd op de studie van DFU-patiënten, streeft dus naar een volledig krachtige klinische studie om te testen of DFU met een voorgeschiedenis van biofilminfectie sluit met een gebrekkige barrièrefunctie (doel 2). Aim 3 test of een dergelijke functioneel gebrekkige wondsluiting, gemanifesteerd als een hoge TEWL, geassocieerd is met meer wondrecidief. Volgens de FDA wordt het belang van associatiestudies vergroot door ondersteuning van een goed gefundeerde biologische grondgedachte die wordt geboden door mechanistische studies. Dit voorstel berust op dergelijke mechanismen die door ons zijn gerapporteerd in preklinische studies met grote dieren.

Een chronische hyperglycemische diabetes verhoogt het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer (AD) en vasculaire dementie (VaD), zowel in het algemeen als in de oudere bevolking. Met de leeftijdsgerelateerde veranderingen van de huid is er een verhoogd risico op een ongunstige huidbarrièrefunctie die essentieel is voor wondgenezing. Andere leeftijdsgerelateerde huidaandoeningen, zoals verminderd vochtgehalte en een veranderd vetgehalte, en een lagere productie van talg en natuurlijke vochtinbrengende factoren van het stratum corneum (SC) kunnen ook een droge huid en jeuk veroorzaken. Deze aandoeningen, samen met verminderde immuunresponsen, zorgen ervoor dat de ouder wordende huid vatbaarder wordt voor infecties4. In het licht van deze feiten is er een gebrek aan studies die het mechanisme onderzoeken van hoe een gecompromitteerde huidbarrièrefunctie een rol speelt bij de resultaten van wondgenezing bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en gerelateerde dementie (AD/ADRD).

De primaire ouderstudie zal zich richten op moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij biofilm-geïnduceerd verlies van de huidepitheelbarrière-integriteit bij DFU-patiënten. Binnen de ouderstudie zal een extra cohort van patiënten met een chronische wond die gediagnosticeerd zijn met de ziekte van Alzheimer en gerelateerde dementie (AD/ADRD) worden bestudeerd om de overeenkomsten en verschillen in moleculaire mechanismen en wondgenezingstraject tussen deze groep en de ouder cohort.