Infecção e recorrência de biofilme de úlcera de pé diabético (DFU) (DFUBiofilm)

No padrão de tratamento atual (SoC), o fechamento da ferida é definido (FDA) pela reepitelização da área da ferida sem drenagem. O trabalho pré-clínico dos investigadores com grandes animais demonstra que feridas com histórico de infecção por biofilme podem atender aos critérios acima, mas a pele reparada no local da ferida é deficiente na função de barreira. Isso levou ao conceito de fechamento funcional da ferida, no qual a definição clínica atual de fechamento da ferida é suplementada com um parâmetro funcional - restauração da função de barreira da pele medida pela baixa perda de água transepidérmica (TEWL).

Este estudo baseia-se em achados baseados em pacientes com DFU de um estudo piloto financiado pelo NIDDK-DIACOMP (Sen/Gurtner), mostrando que DFU fechados com função de barreira deficiente têm maior probabilidade de recorrer. A infecção por biofilme avaliada por microscopia eletrônica de varredura e teste de aglutinação de gérmen de trigo realizado em tecido desbridado causa reepitelização defeituosa, comprometendo a função de barreira da pele no local da ferida fechada. Tais defeitos são causados ​​por miRs induzidos por biofilme que silenciam as proteínas juncionais necessárias para a função de barreira da pele. O protocolo IRB associado a este estudo baseia-se em nossa nova observação baseada em pacientes de que no tecido da borda da ferida a catenina delta1/p120 catenina (CTNND1) é suprimida conforme medido por imuno-histoquímica. O CTNND1 é um regulador essencial da estabilidade da E-caderina, considerado um organizador mestre no fenótipo epitelial e desempenha um papel crítico na manutenção da integridade da barreira da pele. O estudo anterior dos investigadores identificou que o miR-9 é um microRNA induzido por biofilme que tem como alvo a proteína E-caderina da junção aderente. Os investigadores propõem que o miR-9 pode ter como alvo o CTNND1. A validação do direcionamento de miR será realizada por PCR quantitativo em tempo real, análise de Western blot, ensaio Argonaute 2 pull down e ensaio de esferas. Assim, esta proposta, totalmente baseada no estudo de pacientes com DFU, busca conduzir um estudo clínico totalmente desenvolvido para testar se DFU com histórico de infecção por biofilme fecha com função de barreira deficiente (objetivo 2). O objetivo 3 testa se esse fechamento funcionalmente deficiente da ferida, manifestado como alto TEWL, está associado a uma maior recorrência da ferida. De acordo com a FDA, a importância dos estudos de associação é aumentada pelo suporte de uma lógica biológica bem fundamentada fornecida por estudos mecanísticos. Esta proposta baseia-se em tais mecanismos que foram relatados por nós em estudos pré-clínicos em grandes animais.

Um diabetes hiperglicêmico crônico aumenta o risco de desenvolver doença de Alzheimer (DA) e demência vascular (DVa), tanto na população em geral quanto na população idosa. Com as alterações cutâneas relacionadas com a idade, existe um risco acrescido de função de barreira cutânea adversa, que é fundamental para a cicatrização de feridas. Outras condições da pele relacionadas à idade, como redução do teor de água e lipídios alterados e menor produção de sebo e fatores de hidratação natural do estrato córneo (SC), também podem causar pele seca e coceira. Essas condições, juntamente com respostas imunes reduzidas, fazem com que a pele envelhecida seja mais suscetível a infecções4. À luz desses fatos, há escassez de estudos que investiguem o mecanismo de como a função de barreira da pele comprometida desempenha um papel nos resultados de cicatrização de feridas entre pacientes com doença de Alzheimer e demências relacionadas (AD/ADRD).

O estudo primário abordará os mecanismos moleculares implicados na perda induzida por biofilme da integridade da barreira epitelial da pele em pacientes com DFU. Dentro do estudo principal, uma coorte adicional de pacientes com uma ferida crônica diagnosticada com doença de Alzheimer e demências relacionadas (AD/ADRD) será estudada para entender melhor as semelhanças e diferenças nos mecanismos moleculares e na trajetória de cicatrização de feridas entre este grupo e o coorte de pais.