Infección y recurrencia del biofilm de la úlcera del pie diabético (DFU) (DFUBiofilm)

En el estándar de atención actual (SoC), el cierre de la herida se define (FDA) por la reepitelización del área de la herida sin drenaje. El trabajo preclínico con animales grandes de los investigadores demuestra que las heridas con antecedentes de infección por biopelícula pueden cumplir con los criterios anteriores, pero la piel reparada en el lugar de la herida tiene una función de barrera deficiente. Esto ha llevado al concepto de cierre funcional de heridas en el que la definición clínica actual de cierre de heridas se complementa con un parámetro funcional: restauración de la función de barrera de la piel medida por la baja pérdida de agua transepidérmica (TEWL).

Este estudio se basa en los hallazgos basados ​​en pacientes con UPD de un estudio piloto financiado por NIDDK-DIACOMP (Sen/Gurtner) que muestra que las UPD cerradas con una función de barrera deficiente tienen más probabilidades de reaparecer. La infección por biopelícula evaluada mediante microscopía electrónica de barrido y ensayo de aglutinación de germen de trigo realizado en tejido desbridado provoca una reepitelización defectuosa, lo que compromete la función de barrera de la piel en el sitio de la herida cerrada. Dichos defectos son causados ​​por miRs inducibles por biopelículas que silencian las proteínas de unión necesarias para la función de barrera de la piel. El protocolo IRB asociado con este estudio se basa en nuestra nueva observación basada en pacientes de que en el tejido del borde de la herida la catenina delta1/p120 catenina (CTNND1) se suprime según se mide mediante inmunohistoquímica. CTNND1 es un regulador esencial de la estabilidad de la E-cadherina que se considera un organizador maestro en el fenotipo epitelial y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad de la barrera de la piel. El estudio previo de los investigadores identificó que miR-9 es un microARN inducido por biopelícula que se dirige a la proteína E-cadherina de la unión adherente. Los investigadores proponen que miR-9 puede dirigirse a CTNND1. La validación de la orientación de miR se realizará mediante PCR cuantitativa en tiempo real, análisis de transferencia Western, ensayo desplegable Argonaute 2 y ensayo en microesferas. Por lo tanto, esta propuesta, totalmente basada en el estudio de pacientes con UPD, busca llevar a cabo un estudio clínico totalmente potenciado que pruebe si la UPD con antecedentes de infección por biopelícula se cierra con una función de barrera deficiente (Objetivo 2). El objetivo 3 evalúa si dicho cierre de herida funcionalmente deficiente, que se manifiesta como TEWL alto, se asocia con una mayor recurrencia de la herida. Según la FDA, la importancia de los estudios de asociación aumenta con el respaldo de una justificación biológica bien fundamentada proporcionada por estudios mecanicistas. Esta propuesta se basa en tales mecanismos que hemos informado en estudios preclínicos con animales grandes.

Una diabetes hiperglucémica crónica aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (EA) y demencia vascular (DVa), tanto en la población general como en la anciana. Con los cambios de la piel relacionados con la edad, existe un mayor riesgo de una función adversa de la barrera cutánea que es clave para la cicatrización de heridas. Otras afecciones de la piel relacionadas con la edad, como la reducción del contenido de agua y lípidos, y la menor producción de sebo y factores humectantes naturales del estrato córneo (SC) también pueden causar sequedad en la piel y picazón. Estas condiciones, junto con respuestas inmunitarias reducidas, hacen que la piel envejecida sea más susceptible a las infecciones4. A la luz de estos hechos, hay escasez de estudios que investiguen el mecanismo de cómo la función de barrera cutánea comprometida juega un papel en los resultados de cicatrización de heridas entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (AD/ADRD).

El estudio principal principal abordará los mecanismos moleculares implicados en la pérdida de integridad de la barrera epitelial de la piel inducida por biopelículas en pacientes con DFU. Dentro del estudio principal, se estudiará una cohorte adicional de pacientes con una herida crónica a los que se les diagnostica la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (AD/ADRD) para comprender mejor las similitudes y diferencias en los mecanismos moleculares y la trayectoria de cicatrización de heridas entre este grupo y el cohorte de padres.