Infection et récidive du biofilm de l'ulcère du pied diabétique (UPD) (DFUBiofilm)

Dans la norme de soins actuelle (SoC), la fermeture de la plaie est définie (FDA) par la réépithélialisation de la zone de la plaie sans drainage. Le travail préclinique des chercheurs sur les grands animaux démontre que les plaies ayant des antécédents d'infection par le biofilm peuvent répondre aux critères ci-dessus, mais que la peau réparée du site de la plaie est déficiente en fonction de barrière. Cela a conduit au concept de fermeture de plaie fonctionnelle dans lequel la définition clinique actuelle de la fermeture de plaie est complétée par un paramètre fonctionnel - la restauration de la fonction de barrière cutanée mesurée par une faible perte d'eau transépidermique (TEWL).

Cette étude repose sur les résultats basés sur des patients DFU d'une étude pilote financée par NIDDK-DIACOMP (Sen / Gurtner) montrant que les DFU fermées avec une fonction de barrière déficiente sont plus susceptibles de se reproduire. L'infection du biofilm, évaluée par microscopie électronique à balayage et test d'aggluttine de germe de blé effectué sur des tissus débridés, provoque une réépithélialisation défectueuse, compromettant la fonction de barrière cutanée au niveau du site de la plaie fermée. Ces défauts sont causés par des miR inductibles par le biofilm qui font taire les protéines jonctionnelles nécessaires à la fonction de barrière cutanée. Le protocole IRB associé à cette étude repose sur notre nouvelle observation basée sur le patient selon laquelle, dans les tissus du bord de la plaie, la caténine delta1/p120 caténine (CTNND1) est supprimée, telle que mesurée par immunohistochimie. CTNND1 est un régulateur essentiel de la stabilité de la E-cadhérine qui est considéré comme un organisateur principal du phénotype épithélial et joue un rôle essentiel dans le maintien de l'intégrité de la barrière cutanée. L'étude précédente des enquêteurs a identifié miR-9 est un microARN induit par un biofilm qui cible la protéine de jonction adhérente E-cadhérine. Les chercheurs proposent que miR-9 puisse cibler CTNND1. La validation du ciblage miR sera effectuée par PCR quantitative en temps réel, analyses Western blot, test Argonaute 2 pull down et test sur billes. Ainsi, cette proposition, entièrement basée sur l'étude des patients DFU, vise à mener une étude clinique entièrement puissante testant si le DFU avec des antécédents d'infection de biofilm se ferme avec une fonction de barrière déficiente (objectif 2). L'objectif 3 teste si une telle fermeture de plaie fonctionnellement déficiente, qui se manifeste par une TEWL élevée, est associée à une plus grande récidive de la plaie. Selon la FDA, l'importance des études d'association est renforcée par le soutien d'une justification biologique bien fondée fournie par des études mécanistes. Cette proposition repose sur de tels mécanismes qui ont été rapportés par nous dans des études précliniques sur de grands animaux.

Un diabète hyperglycémique chronique augmente le risque de développer la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence vasculaire (VaD), tant dans la population générale que chez les personnes âgées. Avec les changements cutanés liés à l'âge, il existe un risque accru d'altération de la fonction de barrière cutanée qui est essentielle à la cicatrisation des plaies. D'autres affections cutanées liées à l'âge, telles qu'une teneur réduite en eau et en lipides, une production réduite de sébum et des facteurs naturels d'hydratation de la couche cornée (SC) peuvent également provoquer une peau sèche et des démangeaisons. Ces conditions, associées à des réponses immunitaires réduites, rendent la peau vieillissante plus sensible aux infections4. À la lumière de ces faits, il y a peu d'études qui étudient le mécanisme de la façon dont la fonction de barrière cutanée compromise joue un rôle dans les résultats de cicatrisation des plaies chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et des démences apparentées (MA/ADRD).

L'étude parentale principale portera sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la perte d'intégrité de la barrière épithéliale cutanée induite par le biofilm chez les patients atteints de DFU. Dans le cadre de l'étude mère, une cohorte supplémentaire de patients atteints d'une plaie chronique chez qui on a diagnostiqué la maladie d'Alzheimer et les démences apparentées (MA/ADRD) sera étudiée afin de mieux comprendre les similitudes et les différences dans les mécanismes moléculaires et la trajectoire de cicatrisation entre ce groupe et le cohorte parentale.