Diabetisk fotsår (DFU) biofilminfeksjon og tilbakefall (DFUBiofilm)

I gjeldende standard for omsorg (SoC) er sårlukking definert (FDA) ved re-epitelisering av sårområdet uten drenering. Etterforskernes prekliniske store dyrearbeid viser at sår med en historie med biofilminfeksjon kan oppfylle kriteriene ovenfor, men den reparerte huden på sårstedet er mangelfull i barrierefunksjon. Dette har ført til konseptet funksjonell sårlukking der dagens kliniske definisjon av sårlukking er supplert med en funksjonell parameter - gjenoppretting av hudbarrierefunksjon målt ved lavt transepidermalt vanntap (TEWL).

Denne studien hviler på DFU-pasientbaserte funn fra en NIDDK-DIACOMP-finansiert pilotstudie (Sen/Gurtner) som viser at lukket DFU med mangelfull barrierefunksjon er mer sannsynlig å gjenta seg. Biofilminfeksjon, vurdert gjennom skanningselektronmikroskopi og hvetekim-aggluttin-analyse utført på debridert vev, forårsaker feil re-epitelisering, og kompromitterer hudbarrierefunksjonen på det lukkede sårstedet. Slike defekter er forårsaket av biofilm-induserbare miRs som demper koblingsproteiner som er nødvendige for hudbarrierefunksjon. IRB-protokollen assosiert med denne studien hviler på vår nye pasientbaserte observasjon om at catenin delta1/p120 catenin (CTNND1) i sårkantvev undertrykkes målt gjennom immunhistokjemi. CTNND1 er en viktig regulator av E-cadherin-stabilitet som regnes som en mesterorganisator innen epitelfenotype og spiller en kritisk rolle i å opprettholde barriereintegriteten til huden. Etterforskernes tidligere studie identifiserte miR-9 er et biofilmindusert mikroRNA som retter seg mot adherens junction protein E-cadherin. Etterforskerne foreslår at miR-9 kan målrettes mot CTNND1. Valideringen av miR-målretting vil bli utført kvantitativ sanntids-PCR, Western blot-analyser, Argonaute 2 pull-down-analyse og på perleanalyse. Derfor søker dette forslaget, fullt basert på studien av DFU-pasienter, å gjennomføre en fulldrevet klinisk studie som tester om DFU med en historie med biofilminfeksjon lukker med mangelfull barrierefunksjon (Mål 2). Mål 3 tester om en slik funksjonelt mangelfull sårlukking, manifestert som høy TEWL, er assosiert med større sårresidiv. Ifølge FDA økes betydningen av assosiasjonsstudier av støtte til en velbegrunnet biologisk begrunnelse gitt av mekanistiske studier. Dette forslaget hviler på slike mekanismer som har blitt rapportert av oss i prekliniske store dyrestudier.

En kronisk hyperglykemisk diabetes øker risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom (AD) og vaskulær demens (VaD), både generelt og eldre. Med de aldersrelaterte forandringene i huden er det en økt risiko for uønsket hudbarrierefunksjon som er nøkkelen til sårheling. Andre aldersrelaterte hudsykdommer, som redusert vann og endret lipidinnhold, og lavere produksjon av talg og naturlige fuktighetsgivende faktorer i stratum corneum (SC) kan også forårsake tørr hud og kløe. Disse tilstandene sammen med reduserte immunresponser gjør at aldrende hud blir mer utsatt for infeksjoner4. I lys av disse fakta er det få studier som undersøker mekanismen for hvordan kompromittert hudbarrierefunksjon spiller en rolle i sårhelingsutfall blant pasienter med Alzheimers sykdom og relaterte demens (AD/ADRD).

Den primære foreldrestudien vil ta for seg molekylære mekanismer involvert i biofilm-indusert tap av hudepitelbarriereintegritet hos DFU-pasienter. Innenfor foreldrestudien vil en ekstra kohort av pasienter med et kronisk sår som er diagnostisert med Alzheimers sykdom og relaterte demens (AD/ADRD) bli studert for å bedre forstå likhetene og forskjellene i molekylære mekanismer og sårhelingsbane mellom denne gruppen og foreldrekull.