Diabetisches Fußulkus (DFU) Biofilm-Infektion und Rezidiv (DFUBiofilm)

Im aktuellen Behandlungsstandard (SoC) wird der Wundverschluss (FDA) durch die Reepithelisierung des Wundbereichs ohne Drainage definiert. Die vorklinische Großtierarbeit der Forscher zeigt, dass Wunden mit einer Biofilminfektion in der Vorgeschichte die obigen Kriterien erfüllen können, die reparierte Haut an der Wundstelle jedoch eine mangelhafte Barrierefunktion aufweist. Dies hat zu dem Konzept des funktionellen Wundverschlusses geführt, bei dem die aktuelle klinische Definition des Wundverschlusses um einen funktionellen Parameter ergänzt wird – die Wiederherstellung der Hautbarrierefunktion, gemessen am geringen transepidermalen Wasserverlust (TEWL).

Diese Studie basiert auf DFU-Patienten-basierten Erkenntnissen aus einer von NIDDK-DIACOMP finanzierten Pilotstudie (Sen/Gurtner), die zeigen, dass geschlossene DFU mit mangelhafter Barrierefunktion eher wiederkehren. Eine Biofilminfektion, die durch Rasterelektronenmikroskopie und Weizenkeim-Aggluttin-Assay an debridiertem Gewebe beurteilt wurde, verursacht eine fehlerhafte Reepithelisierung, wodurch die Hautbarrierefunktion an der geschlossenen Wundstelle beeinträchtigt wird. Solche Defekte werden durch Biofilm-induzierbare miRs verursacht, die für die Funktion der Hautbarriere notwendige Verbindungsproteine ​​zum Schweigen bringen. Das mit dieser Studie verbundene IRB-Protokoll beruht auf unserer neuartigen patientenbasierten Beobachtung, dass Catenin Delta1/p120-Catenin (CTNND1) im Wundrandgewebe unterdrückt wird, wie durch Immunhistochemie gemessen wurde. CTNND1 ist ein wesentlicher Regulator der E-Cadherin-Stabilität, der als Hauptorganisator des Epithel-Phänotyps gilt und eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Barriereintegrität der Haut spielt. Die frühere Studie der Forscher identifizierte miR-9 als eine biofilminduzierte microRNA, die auf das Protein E-Cadherin der Adhärenten-Verbindung abzielt. Die Ermittler schlagen vor, dass miR-9 auf CTNND1 abzielen kann. Die Validierung des miR-Targeting wird mittels quantitativer Echtzeit-PCR, Western-Blot-Analysen, Argonaute-2-Pulldown-Assay und On-Bead-Assay durchgeführt. Daher zielt dieser Vorschlag, der vollständig auf der Studie von DFU-Patienten basiert, auf die Durchführung einer vollwertigen klinischen Studie ab, in der getestet wird, ob DFU mit einer Vorgeschichte von Biofilminfektionen mit einer mangelhaften Barrierefunktion geschlossen wird (Ziel 2). Ziel 3 testet, ob ein solcher funktionell mangelhafter Wundverschluss, der sich als hoher TEWL manifestiert, mit einem größeren Wundrezidiv assoziiert ist. Laut FDA wird die Bedeutung von Assoziationsstudien durch die Unterstützung einer fundierten biologischen Begründung durch mechanistische Studien erhöht. Dieser Vorschlag beruht auf solchen Mechanismen, die von uns in vorklinischen Großtierstudien berichtet wurden.

Ein chronischer hyperglykämischer Diabetes erhöht das Risiko, an Alzheimer (AD) und vaskulärer Demenz (VaD) zu erkranken, sowohl in der allgemeinen als auch in der älteren Bevölkerung. Mit den altersbedingten Veränderungen der Haut besteht ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung der Hautbarrierefunktion, die für die Wundheilung von entscheidender Bedeutung ist. Auch andere altersbedingte Hauterkrankungen, wie ein verminderter Wasser- und Lipidgehalt sowie eine geringere Produktion von Talg und natürlichen Feuchthaltefaktoren des Stratum Corneum (SC) können zu trockener Haut und Juckreiz führen. Diese Zustände zusammen mit reduzierten Immunreaktionen führen dazu, dass alternde Haut anfälliger für Infektionen ist4. Angesichts dieser Tatsachen gibt es nur wenige Studien, die den Mechanismus untersuchen, wie eine beeinträchtigte Hautbarrierefunktion eine Rolle bei der Wundheilung bei Patienten mit Alzheimer und verwandten Demenzen (AD/ADRD) spielt.

Die primäre Stammstudie wird sich mit molekularen Mechanismen befassen, die mit dem Biofilm-induzierten Verlust der Integrität der Hautepithelbarriere bei DFU-Patienten in Verbindung stehen. Im Rahmen der übergeordneten Studie wird eine zusätzliche Kohorte von Patienten mit einer chronischen Wunde, bei der die Alzheimer-Krankheit und verwandte Demenzen (AD/ADRD) diagnostiziert wurden, untersucht, um die Ähnlichkeiten und Unterschiede in den molekularen Mechanismen und dem Verlauf der Wundheilung zwischen dieser Gruppe und den Patienten besser zu verstehen Elternkohorte.