Podvázání traktu mezisfinkterické píštěle versus předsunutí laloku rekta v léčbě komplexní anální píštěle (LIFTRAF-RCT)

Materiál a metoda

Design:

Fáze III, jednocentrum, randomizovaná, otevřená, paralelní skupinová studie kontrolovaná aktivním komparátorem, se slepým hodnocením výsledků nekomerční třetí stranou. Tato studie byla provedena u 72 pacientů, kteří podstoupili komplexní operaci anální píštěle a splnili kritéria pro zařazení.

Studii provedla Colo proktologická jednotka Oddělení všeobecné a trávicí chirurgie Všeobecné Universitario Reina Sofia, Murcia, Španělsko, od února 2013 do června 2016 a schválila ji nezávislá etická komise nemocnice (IEC). Studie byla provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (Soul, říjen 2008) a standardů správné klinické praxe (GP) pracovní skupiny Evropského hospodářského společenství pro účinnost léčivých látek (1990) a všech právních předpisů platných v současnosti Španělsko (královský dekret 223/2004 ze dne 6. února).

Pacienti s diagnózou nebo podezřením na diagnózu anální píštěle byli odesláni do koloproktologické ordinace. Při první návštěvě byly získány demografické údaje a klinická anamnéza, poté následovalo fyzikální vyšetření anální oblasti s rigidní anoskopií a objednání endoanálního ultrazvuku. Při druhé návštěvě, pokud byla potvrzena diagnóza komplexní anální píštěle, po poskytnutí informací o studii byl pacient pozván k účasti, podepsal formulář souhlasu a podstoupil předoperační Wexnerovu škálu. Pacientům byl v den operace přidělen randomizační kód pro LIFT nebo RAF. Po operaci byly kontroly provedeny 7. a 14. den pomocí deníku symptomů, který si každý pacient vyplnil, a 1, 3, 6 a 12 měsíců po operaci, s Wexnerovou stupnicí vypočítanou v poslední kontrole každého pacienta. .

Komplexní anální píštěl byla definována jako píštěl s rizikem ovlivnění kontinence zahrnující více než 30 % sfinkterického aparátu. Infekce místa chirurgického zákroku v místě řezu nebo v jeho blízkosti během 30 dnů po operaci (28). Hematom byl definován jako nahromadění krve v chirurgické oblasti s namodralým nebo fialovým zbarvením postižené oblasti; dehiscence chirurgické rány byla definována jako spontánní oddělení okrajů rány bez přítomnosti infekce v místě chirurgického zákroku.

Kritériem pro zařazení byl pacient s diagnózou transsfinkterické (střední nebo vysoké) nebo suprasfinkterické kryptoglandulární anální píštěle, starší 18 let, bez abscesu v době operace, který souhlasil s účastí a podepsal formulář informovaného souhlasu a byl schopen transsfinkterického porozumění a dodržování studijních pokynů. Vylučovacími kritérii byl nezletilý pacient s diagnózou Crohnovy choroby nebo s podezřením na ni, zhoubný anální nádor, tuberkulóza nebo hnisavá hidradenitida, anamnéza radioterapie ano-perineální oblasti, jazykové potíže, které brání porozumění studii, nebo odmítnutí účasti.

Údaje každého pacienta byly shromážděny ve formuláři kazuistiky a převedeny do databáze pro jejich statistickou analýzu analytikem, který se studiem nesouvisel, přičemž byla zachována jejich anonymita a léčebná skupina, do které patřil.

Studijní cíle:

Primárním cílem bylo ukázat noninferioritu terapeutické účinnosti LIFT oproti RAF v chirurgické léčbě CAF. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v každé léčebné skupině bez recidivy píštěle 12 měsíců po operaci.

Sekundárními cíli bylo ukázat noninferioritu LIFT oproti RAF v terapeutické bezpečnosti:

• Hodnocení funkčnosti před i po operaci v obou léčebných skupinách prostřednictvím anální kontinence pomocí Wexnerovy škály.
• Porovnání pooperačních komplikací v obou léčebných skupinách: infekce operačního místa, hematom a dehiscence operační rány.
• Porovnání doby do relapsu píštěle v obou léčebných skupinách pomocí analýzy přežití.
• Analýza faktorů řízení nemocnice (délka operace a hospitalizace) v obou léčebných skupinách.

Randomizace a operace:

Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1, aby podstoupily operaci LIFT nebo RAF. Randomizace pacientů byla provedena randomizací ve vyvážených šestibuněčných blocích; sekvence byla střežena učitelským tajemníkem, nesouvisející se studií. Chirurg si vyžádal randomizační kód každého pacienta v den operace. LIFT nebo RAF.

Pacienty před zahájením studie operovali tři chirurgové z koloproktologického oddělení, jejichž křivka učení byla založena na kritériích sjednocující experimentální techniky (LIFT) u šesti pacientů. Všechny operace používaly epidurální anestezii.

• Ligace intersfinkterické píštěle (LIFT): pozice jackknife. Umístění IFO injekcí zředěného (1/3) roztoku peroxidu vodíku přes vnější otvor píštěle (EFO). Otevření trajektorie píštěle pomocí stylusu. Zakřivená incize 2,5 cm v mezisvěračovém prostoru, dokud není trajektorie skeletalizována, podvázání vnitřního a vnějšího svěrače 3/0 jednovláknovým polyglekapronovým 25 vstřebatelným stehem (MonocrylTM Plus®), provedení trajektorie mezi ligacemi studeným skalpelem. Čištění distální části kyretou a zvětšení ústí zevní píštěle (EFO). Uzavření svalové intersfinkterické roviny volnými stehy 3/0 polyglecapron 25 jednonitně vstřebatelným stehem (MonocrylTM Plus®). Uzavření intersfinkterické kůže jednoduchými pletenými stehy absorbovatelnými kyselinou polyglykolovou (SSA90®).
• Rektální předsunovací lalok (CAR): jackknife v případě přední píštěle a litotomie v případě zadní píštěle. Umístění IFO injekcí zředěného (1/3) roztoku peroxidu vodíku přes EFO. Otevření trajektorie píštěle pomocí stylusu. Excize extrasfinkterické složky píštěle a čištění svěračového traktu. Provedení chlopně s elektrickým skalpelem, částečné tloušťky včetně sliznice-submukózy a části vláken vnitřního svěrače, se širokou základnou (dvakrát vrchol), posuvné v kraniokaudálním směru, bez napětí, k úplnému zakrytí vnitřní části píštěle, uzavření vnitřního otvoru křížovým stehem a sešití chlopně jednoduchým 3/0 polyglekapronem 25 vstřebatelným stehem (MonocrylTM Plus®).

Peroperační péče a následné sledování:

Všem pacientům bylo doporučeno dodržovat bezodpadovou dietu 48 hodin před přijetím a večer před operací jim byl podán klystýr. Všem pacientům byla půl hodiny před začátkem operace podávána antibiotická profylaxe iv amoxicilinem/kyselinou klavulanovou 2 g. Šest hodin po operaci byla zahájena tekutá dieta, která přešla na polojemnou k večeři té noci a nevýraznou první den po operaci. Pooperační antibiotická léčba nebyla indikována. Chirurg oddělení, který se studiem nesouvisel, propustil pacienta na základě těchto kritérií: afebrilie, kontrolovaná bolest, vhodná orální tolerance a správnost operační rány.

Všichni pacienti byli sledováni po dobu 12 měsíců, s výjimkou jednoho, který opustil studii po 8 měsících. Po propuštění se pacient dostavil na čištění operační rány následující dva pátek s revizí symptomového deníku (SD) a vyhodnocením možných komplikací chirurgem koloproktologické jednotky. Pacient se měsíc po operaci (1. pooperační návštěva) dostavil na plánovanou schůzku, kde byl zhodnocen a sebrána data do formuláře kazuistiky (CRF), byla shromážděna SD a vyhodnoceny možné komplikace (infekce v místě operace, hematom, dehiscence rány). Nové schůzky byly naplánovány na 3 (2. pooperační návštěva) a 6 měsíců (3. pooperační návštěva), kdy byl pacient zhodnocen a byly shromážděny příslušné údaje. Poslední návštěva (4. pooperační návštěva) proběhla ve 12 měsících, kde byla aplikována pooperační Wexnerova škála.

Velikost vzorku a statistická analýza:

Když studie začala, publikace uváděly míru relapsu 0–33 % s předsunutým lalokem rekta, s průměrem 19 % (19) a můžeme předpokládat, že míra odpovědi na chirurgickou léčbu byla u RAF přibližně 85 %, zatímco očekávaná míra odpovědí na LIFT byla 70 %, což je průměr z dosud publikovaných klinických studií, který se pohyboval od 57 % do 94 % [19].

S těmito údaji, s ohledem na odpověď jako nepřítomnost recidivy píštěle po 12 měsících, a za účelem získání síly 80 % pro zamítnutí nulové hypotézy (Ho), že rozdíl mezi proporcemi p1 a p2 byl nižší než non-inferiorita limit, normálním asymptotickým testem na proporce, jednostranný pro dva nezávislé vzorky, za předpokladu, že hladina významnosti byla 0,5, za předpokladu, že podíl v referenční skupině byl 85 %, podíl v experimentální skupině byl 70 %, podíl pacientů v referenční skupině vzhledem k celkovému počtu bylo 50 % a limit non-inferiority byl 10 % a očekávaná míra abstinence byla 5 %, bylo požadováno 36 pacientů pro referenční skupinu a 36 pro experimentální skupinu, celkem tedy 72 pacientů ve studii.

Kategorické proměnné byly popsány středními hodnotami a procenty. Spojité proměnné byly popsány středními hodnotami a standardní odchylkou nebo středními hodnotami a rozsahem. Chí-kvadrát nebo Fisherův test byl použit k porovnání dvou kvalitativních proměnných, aby se zjistilo, zda mezi nimi existuje závislost. Pro srovnání sloupců byla použita Bonferroniho korekce. Pro srovnání obou skupin byl použit Studentův t-test po ověření normality a homogenity rozptylových předpokladů s Kolmogorovovým-Smirnovovým a Leveneovým testem. Pro analýzu non-inferiority primárních a kategoriálních proměnných byl výpočet proveden pomocí testů Farrington-Manning skóre a Miettinen-Nurminen skóre s hladinou významnosti 0,05 a limitem non-inferiority 0,10. U spojitých proměnných byla non-inferiorita hodnocena rozdílem průměrů pomocí Mann-Whitneyho U-testu a Wilcoxonova testu. Všechna statistická srovnání využívala bilaterální test s hladinou významnosti p < 0,05.

Analýza primární studie byla založena na populaci s úmyslem léčit.