Ligation des intersphinkterischen Fisteltrakts versus rektaler Vorschublappen bei der Behandlung komplexer Analfisteln (LIFTRAF-RCT)

Material und Methode

Design:

Phase III, monozentrische, randomisierte, unverblindete Parallelgruppenstudie, kontrolliert mit aktivem Vergleichspräparat, mit Blindauswertung der Ergebnisse durch einen nichtkommerziellen Dritten. Diese Studie wurde an 72 Patienten durchgeführt, die sich einer komplexen Analfisteloperation unterzogen hatten und die Einschlusskriterien erfüllten.

Die Studie wurde von Februar 2013 bis Juni 2016 von der Colo-Proktologieabteilung der Abteilung für Allgemein- und Verdauungschirurgie des Hospital General Universitario Reina Sofia, Murcia, Spanien, durchgeführt und von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) des Krankenhauses genehmigt. Die Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Seoul, Oktober 2008) und den Standards der Guten Klinischen Praxis (GP) der Arbeitsgruppe der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft zur Wirksamkeit von Arzneimitteln (1990) und allen derzeit geltenden Rechtsvorschriften durchgeführt Spanien (Königliches Dekret 223/2004 vom 6. Februar).

Patienten mit Diagnose oder Verdachtsdiagnose einer Analfistel wurden an die Praxis für Koloproktologie überwiesen. Beim ersten Besuch wurden demografische Daten und eine Krankengeschichte erhoben, gefolgt von einer körperlichen Untersuchung der Analregion mit starrer Anoskopie und der Anordnung eines endoanalen Ultraschalls. Bei einem zweiten Besuch, wenn die Diagnose einer komplexen Analfistel bestätigt wurde, wurde der Patient nach Bereitstellung von Informationen über die Studie zur Teilnahme eingeladen, die Einverständniserklärung unterzeichnet und die präoperative Wexner-Skala durchgeführt. Den Patienten wurde am Tag der Operation ein Randomisierungscode für LIFT oder RAF zugewiesen. Nach der Operation wurden Kontrollen an den Tagen 7 und 14 mittels eines von jedem Patienten zu führenden Symptomtagebuchs und 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Operation durchgeführt, wobei die Wexner-Skala in der letzten Kontrolle jedes Patienten berechnet wurde .

Eine komplexe Analfistel wurde als eine Fistel definiert, bei der das Risiko besteht, dass sie die Kontinenz beeinträchtigt und mehr als 30 % des Schließmuskels betrifft. Infektion der Operationsstelle an oder in der Nähe der Inzision in den 30 Tagen nach der Operation (28). Hämatom wurde als Blutansammlung im Operationsgebiet mit bläulicher oder violetter Färbung des betroffenen Gebiets definiert; Die Dehiszenz einer chirurgischen Wunde wurde als spontane Trennung der Wundränder ohne Infektion der Operationsstelle definiert.

Die Einschlusskriterien waren Patienten, bei denen eine transsphinktäre (mittel oder hoch) oder suprasphinkterische kryptoglanduläre Analfistel diagnostiziert wurde, die über 18 Jahre alt waren, zum Zeitpunkt der Operation keinen Abszess aufwiesen, der Teilnahme zustimmten und die Einverständniserklärung unterzeichneten und in der Lage waren, transsphinktär zu verstehen und Studienanweisungen folgen. Die Ausschlusskriterien waren minderjährige Patienten mit diagnostizierter oder vermuteter Diagnose von Morbus Crohn, bösartigem Analtumor, Tuberkulose oder eitrige Hidradenitis, eine Vorgeschichte einer Strahlentherapie der anoperinealen Region, Sprachschwierigkeiten, die das Verständnis der Studie verhindern, oder Verweigerung der Teilnahme.

Die Daten jedes Patienten wurden im Fallberichtsformular gesammelt und von einem Analysten, der nichts mit der Studie zu tun hatte, zur statistischen Analyse in eine Datenbank übertragen, wobei ihre Anonymität und die Behandlungsgruppe, zu der sie gehörten, gewahrt wurden.

Lernziele:

Das primäre Ziel war es, die Nicht-Unterlegenheit der therapeutischen Wirksamkeit von LIFT gegenüber RAF bei der chirurgischen Behandlung von CAF aufzuzeigen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe ohne Wiederauftreten der Fistel 12 Monate nach der Operation.

Die sekundären Ziele waren, die Nichtunterlegenheit von LIFT gegenüber RAF in der therapeutischen Sicherheit aufzuzeigen:

• Bewertung der Funktionalität, sowohl vor als auch nach der Operation, in beiden Behandlungsgruppen, durch anale Kontinenz, unter Verwendung der Wexner-Skala.
• Vergleich postoperativer Komplikationen in beiden Behandlungsgruppen: Infektion der Operationsstelle, Hämatom und Dehiszenz der Operationswunde.
• Vergleich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Fistel in beiden Behandlungsgruppen durch eine Überlebensanalyse.
• Analyse von Faktoren des Krankenhausmanagements (Dauer der Operation und des Krankenhausaufenthalts) in beiden Behandlungsgruppen.

Randomisierung und Operationen:

Die Probanden wurden 1:1 randomisiert, um eine LIFT- oder RAF-Operation zu erhalten. Die Patienten-Randomisierung erfolgte durch Randomisierung in balancierten Sechs-Zell-Blöcken; Die Sequenz wurde vom Lehrsekretär verwaltet, ohne Bezug zur Studie. Der Chirurg forderte am Tag der Operation den Randomisierungscode jedes Patienten an. LIFT oder RAF.

Die Patienten wurden von drei Chirurgen der Abteilung für Koloproktologie operiert, deren Lernkurve bei sechs Patienten vor Beginn der Studie auf den Kriterien der einheitlichen experimentellen Technik (LIFT) basierte. Alle Operationen erfolgten in Epiduralanästhesie.

• Ligatur des intersphinkterischen Fistelgangs (LIFT): Klappmesserstellung. Lokalisierung von IFO durch Injektion einer verdünnten (1/3) Lösung von Wasserstoffperoxid durch die äußere Fistelöffnung (EFO). Eröffnung der Fistelbahn mit einem Griffel. Gebogene 2,5-cm-Inzision im intersphinkterischen Raum, bis die Trajektorie skelettiert ist, Ligatur des inneren und äußeren Sphinkters mit 3/0-Einzelfaden-Polyglecapron 25-resorbierbarem Nahtmaterial (MonocrylTM Plus®), Exerese der Trajektorie zwischen den Ligaturen mit kaltem Skalpell. Reinigung des distalen Teils mit Kürette und Erweiterung der äußeren Fistelöffnung (EFO). Verschluss der muskulären intersphinkterischen Ebene mit losen Stichen aus 3/0 Polyglecaprone 25 resorbierbarem Einzelfaden-Nahtmaterial (MonocrylTM Plus®). Verschluss der intersphinkterischen Haut mit einfach geflochtenen resorbierbaren Polyglycolsäurenähten (SSA90®).
• Rectal Advancement Flap (CAR): Klappmesser bei anteriorer Fistel und Steinschnitt bei posteriorer Fistel. Lokalisierung von IFO durch Injektion einer verdünnten (1/3) Lösung von Wasserstoffperoxid durch EFO. Eröffnung der Fistelbahn mit einem Griffel. Exzision der extrasphinkterischen Komponente der Fistel und Reinigung des Schließmuskeltraktes. Design eines Lappens mit elektrischem Skalpell, von partieller Dicke einschließlich Mukosa-Submukosa und einem Teil der Fasern des inneren Schließmuskels, mit breiter Basis (zweimal die Spitze), gleitet in kraniokaudaler Richtung ohne Spannung, um den inneren Teil vollständig zu bedecken der Fistel, Verschluss der inneren Öffnung mit Kreuzstich und Naht des Lappens mit einfachem 3/0 Polyglecaprone 25 resorbierbarem Nahtmaterial (MonocrylTM Plus®).

Perioperative Betreuung und Nachsorge:

Allen Patienten wurde empfohlen, 48 Stunden vor der Aufnahme eine abfallfreie Diät einzuhalten, und sie erhielten in der Nacht vor der Operation einen Einlauf. Alle Patienten erhielten eine halbe Stunde vor Operationsbeginn eine antibiotische Prophylaxe mit Amoxicillin/Clavulansäure 2 g i.v. Sechs Stunden nach der Operation begann die flüssige Ernährung, die zum Abendessen an diesem Abend halbfad und am ersten Tag nach der Operation fad wurde. Eine postoperative antibiotische Behandlung war nicht angezeigt. Der Chirurg der Station, der nichts mit der Studie zu tun hatte, entließ den Patienten auf der Grundlage dieser Kriterien: fieberfrei, kontrollierte Schmerzen, angemessene orale Verträglichkeit und korrekte Operationswunde.

Alle Patienten wurden 12 Monate nachbeobachtet, mit Ausnahme eines Patienten, der die Studie nach 8 Monaten verließ. Nach der Entlassung kam die Patientin an den folgenden zwei Freitagen zur Reinigung der Operationswunde, mit Überprüfung des Symptomtagebuchs (SD) und Bewertung möglicher Komplikationen durch den Chirurgen der Abteilung für Koloproktologie. Der Patient kam einen Monat nach der Operation (erster postoperativer Besuch) zu einem geplanten Termin, wo er untersucht und Daten im Fallberichtsformular (CRF) gesammelt, die SD gesammelt und mögliche Komplikationen bewertet wurden (Infektion der Operationsstelle, Hämatom, Wunddehiszenz). Neue Termine wurden nach 3 (2. postoperativer Besuch) und 6 Monaten (3. postoperativer Besuch) angesetzt, wo der Patient evaluiert und die entsprechenden Daten erhoben wurden. Der letzte Besuch (4. postoperativer Besuch) fand nach 12 Monaten statt, wobei die postoperative Wexner-Skala angewendet wurde.

Stichprobengröße und statistische Analyse:

Zu Beginn der Studie berichteten die Publikationen über eine Rezidivrate von 0–33 % mit rektalem Verschiebelappen, mit einem Durchschnitt von 19 % (19), und wir können davon ausgehen, dass die Ansprechrate auf die chirurgische Behandlung bei RAF etwa 85 % betrug, während dies erwartet wurde Die Ansprechrate für LIFT lag bei 70 %, dem Durchschnitt der in bisher veröffentlichten klinischen Studien beobachteten Raten, die zwischen 57 % und 94 % lagen (19).

Mit diesen Daten, unter Berücksichtigung des Ansprechens als Fehlen eines Fistelrezidivs nach 12 Monaten und um eine Power von 80 % zu erhalten, um die Nullhypothese (Ho) abzulehnen, war die Differenz zwischen den Anteilen p1 und p2 geringer als die Nichtunterlegenheit Grenze, durch einen normalen asymptotischen Test für Proportionen, einseitig für zwei unabhängige Stichproben, unter Berücksichtigung, dass das Signifikanzniveau 0,5 war, unter der Annahme, dass der Anteil in der Referenzgruppe 85 % betrug, der Anteil in der experimentellen Gruppe 70 % betrug, der Anteil von Patienten in der Referenzgruppe im Verhältnis zur Gesamtzahl 50 % und die Nicht-Unterlegenheitsgrenze 10 % und die erwartete Entzugsrate 5 % betrug, wurden 36 Patienten für die Referenzgruppe und 36 für die Versuchsgruppe benötigt, was insgesamt 72 ergibt Patienten in der Studie.

Die kategorialen Variablen wurden mit Mittelwerten und Prozentwerten beschrieben. Die stetigen Variablen wurden mit Mittelwerten und Standardabweichung bzw. Medianwerten und Spannweite beschrieben. Der Chi-Quadrat- oder Fisher-Test wurde verwendet, um zwei qualitative Variablen zu vergleichen, um zu sehen, ob zwischen ihnen eine Abhängigkeit bestand. Die Bonferroni-Korrektur wurde für Spaltenvergleiche verwendet. Der Student-t-Test wurde zum Vergleich der beiden Gruppen verwendet, nachdem die Normalität und Homogenität der Varianzannahmen mit dem Kolmogorov-Smirnov- bzw. dem Levene-Test überprüft worden waren. Für die Analyse der Nichtunterlegenheit der primären und kategorialen Variablen erfolgte die Berechnung anhand der Farrington-Manning-Score- und Miettinen-Nurminen-Score-Tests mit einem Signifikanzniveau von 0,05 und einer Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 0,10. Für die kontinuierlichen Variablen wurde die Nichtunterlegenheit durch Mittelwertdifferenz mit dem Mann-Whitney-U-Test und dem Wilcoxon-Test bewertet. Alle statistischen Vergleiche verwendeten einen bilateralen Test mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05.

Die primäre Studienanalyse basierte auf der Intention-to-treat-Population.