括约肌间瘘管与直肠推进皮瓣结扎治疗复杂性肛瘘 (LIFTRAF-RCT)

材料与方法

设计：

III 期、单中心、随机、开放标签、平行组试验，使用活性比较剂进行控制，由非商业第三方对结果进行盲法评估。 这项研究是在 72 名接受过复杂肛瘘手术并符合纳入标准的患者中进行的。

该研究于 2013 年 2 月至 2016 年 6 月由西班牙穆尔西亚雷纳索非亚大学医院普通和消化外科科洛直肠科进行，并获得医院独立伦理委员会 (IEC) 的批准。 该研究是根据赫尔辛基宣言（首尔，2008 年 10 月）和欧洲经济共同体药用物质功效工作组的良好临床实践 (GP) 标准（1990 年）以及目前适用于西班牙（2 月 6 日第 223/2004 号皇家法令）。

诊断或怀疑诊断为肛瘘的患者被转诊至结肠直肠科。 在第一次就诊时，获得了人口统计数据和临床病史，随后对肛门区域进行了身体检查，采用硬性肛门镜检查，并进行了肛门内超声检查。 第二次就诊时，如果确诊复杂性肛瘘，在提供研究信息后，邀请患者参加，签署知情同意书，并接受术前Wexner量表。 患者在手术当天被分配了 LIFT 或 RAF 的随机代码。 手术后，在第 7 天和第 14 天通过每位患者完成的症状日记进行控制，并在手术后 1、3、6 和 12 个月进行控制，在每个患者的最后一次控制中计算 Wexner 量表.

复杂肛瘘被定义为有影响尿失禁风险的瘘管累及超过 30% 的括约肌器官。 手术后 30 天内切口处或切口附近的手术部位感染 (28)。 血肿定义为手术区域积血，受影响区域呈蓝色或紫色；手术伤口裂开定义为在没有手术部位感染的情况下伤口边缘自发分离。

纳入标准为诊断为经括约肌（中度或高度）或经括约肌隐腺性肛瘘患者，年龄超过 18 岁，手术时无脓肿，同意参与并签署知情同意书，能够理解经括约肌并遵循学习指导。 排除标准是未成年患者，被诊断患有或疑似患有克罗恩氏病、恶性肛门肿瘤、肺结核或化脓性汗腺炎、肛门会阴区放射治疗史、妨碍理解研究的语言困难，或拒绝参与。

每个患者的数据都收集在病例报告表中，并转移到数据库中，由与研究无关的分析师进行统计分析，同时保留他们的匿名性和他们所属的治疗组。

学习目标：

主要目的是显示 LIFT 与 RAF 在 CAF 手术治疗中的疗效非劣效性。 主要疗效终点是术后 12 个月没有瘘管复发的每个治疗组中受试者的比例。

次要目标是显示 LIFT 与 RAF 在治疗安全性方面的非劣势：

• 使用 Wexner 量表通过肛门节制评估两个治疗组手术前后的功能。
• 比较两个治疗组的术后并发症：手术部位感染、血肿和手术伤口裂开。
• 通过生存分析比较两个治疗组的瘘管复发时间。
• 分析两个治疗组的医院管理因素（手术时间和住院时间）。

随机化和手术：

受试者按 1:1 的比例随机接受 LIFT 或 RAF 手术。 患者随机化是通过平衡六细胞块中的随机化；该序列由教学秘书保管，与研究无关。 外科医生在手术当天要求每位患者提供随机化代码。 电梯或英国皇家空军。

这些患者由来自结肠直肠科的三名外科医生进行手术，他们的学习曲线基于研究开始前六名患者的统一实验技术 (LIFT) 标准。 所有手术均采用硬膜外麻醉。

• 括约肌间瘘道结扎术 (LIFT)：折叠刀位。 通过外瘘口 (EFO) 注入稀释的 (1/3) 过氧化氢溶液来定位 IFO。 用手写笔打开瘘管轨迹。 在括约肌间做一个 2.5 cm 的弯曲切口，直到轨迹骨骼化，用 3/0 单线聚卡普隆 25 可吸收缝合线 (MonocrylTM Plus®) 结扎内外括约肌，用冷手术刀切除结扎之间的轨迹。 用刮匙清洁远端部分并扩大外瘘口 (EFO)。 用 3/0 polyglecaprone 25 单线可吸收缝合线 (MonocrylTM Plus®) 松散缝合肌肉括约肌间平面。 使用简单的聚乙醇酸可吸收缝合线 (SSA90®) 闭合括约肌间皮肤。
• 直肠推进皮瓣 (CAR)：前瘘的折叠刀和后瘘的截石术。 通过 EFO 注入稀释的 (1/3) 过氧化氢溶液来定位 IFO。 用手写笔打开瘘管轨迹。 切除瘘管的括约肌外成分并清洁括约肌道。 用电动手术刀设计的皮瓣，部分厚度包括粘膜-粘膜下层和内括约肌的部分纤维，底部较宽（顶端的两倍），沿头尾方向滑动，无张力，完全覆盖内部瘘管，用十字绣闭合内口，用简单的 3/0 聚卡普隆 25 可吸收缝合线 (MonocrylTM Plus®) 缝合皮瓣。

围手术期护理和随访：

建议所有患者在入院前 48 小时遵循无废物饮食，并在手术前一天晚上进行灌肠。 所有患者在手术开始前半小时接受静脉注射阿莫西林/克拉维酸 2 g 进行抗生素预防。 手术后 6 小时，开始流质饮食，当晚的晚餐进展到半清淡，手术后第一天清淡。 术后未进行抗生素治疗。 与研究无关的病房外科医生根据以下标准让患者出院：无发热、疼痛可控、适当的口服耐受性和手术伤口正确。

所有患者都接受了 12 个月的随访，除了一位在 8 个月后离开研究的患者。 出院后，患者在接下来的两个星期五接受了手术伤口的清洁，并由结肠直肠科外科医生回顾了症状日记 (SD) 并评估了可能出现的并发症。 患者在手术后一个月（第一次术后访问）参加了预定的约会，在那里他接受了评估并在病例报告表（CRF）中收集了数据，收集了 SD 并评估了可能的并发症（手术部位感染，血肿、伤口裂开）。 新预约安排在第 3 个月（第 2 次术后访问）和第 6 个月（第 3 次术后访问），对患者进行评估并收集相应数据。 最后一次访问（第 4 次术后访问）发生在 12 个月，其中应用了术后 Wexner 量表。

样本量和统计分析：

研究开始时，出版物报告直肠推进皮瓣的复发率为 0-33%，平均为 19% (19)，我们可以假设 RAF 对手术治疗的反应率约为 85%，而预期的LIFT 的响应率为 70%，是迄今为止发表的临床研究中观察到的平均值，范围从 57% 到 94% (19)。

有了这些数据，将反应视为 12 个月时没有瘘管复发，并且为了获得 80% 的拒绝原假设 (Ho) 的功效，即比例 p1 和 p2 之间的差异低于非劣效性极限，通过正态渐近检验比例，单边的两个独立样本，考虑到显着性水平为0.5，假设参照组中的比例为85%，实验组中的比例为70%，参考组患者占总数的50%，非劣效性限度为10%，预期退出率为5%，需要参考组36例，实验组36例，共72例研究中的患者。

分类变量用平均值和百分比描述。 连续变量用平均值和标准偏差，或中值和范围来描述。 卡方检验或 Fisher 检验用于比较两个定性变量，看它们之间是否存在依赖关系。 Bonferroni 校正用于柱比较。 在分别使用 Kolmogorov-Smirnov 和 Levene 检验检查方差假设的正态性和同质性之后，使用学生 t 检验来比较两组。 对于主要变量和分类变量的非劣效性分析，计算通过Farrington-Manning评分和Miettinen-Nurminen评分检验，显着性水平为0.05，非劣效性限值为0.10。 对于连续变量，非劣效性通过均值差异、Mann-Whitney U 检验和 Wilcoxon 检验进行评估。 所有统计比较均使用双侧检验，显着性水平为 p < 0.05。

主要研究分析基于意向治疗人群。