Ligering af intersphincteric fistel Tract Versus Rectal Advancement Flap i behandlingen af ​​kompleks anal fistel (LIFTRAF-RCT)

Materiale og metode

Design:

Fase III, enkeltcenter, randomiseret, åbent, parallelgruppeforsøg kontrolleret med aktiv komparator, med blind evaluering af resultater af en ikke-kommerciel tredjepart. Denne undersøgelse blev udført med 72 patienter, som havde gennemgået kompleks anal fisteloperation og opfyldte inklusionskriterierne.

Undersøgelsen blev udført af Colo proctology Unit i General and Digestive Surgery Department of Hospital General Universitario Reina Sofia, Murcia, Spanien, fra februar 2013 til juni 2016 og godkendt af hospitalets uafhængige etiske komité (IEC). Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (Seoul, oktober 2008) og standarderne for god klinisk praksis (GP) fra Det Europæiske Økonomiske Fællesskabs taskforce om virkningen af ​​medicinske stoffer (1990) og al lovgivning, der i øjeblikket er gældende i Spanien (kongeligt dekret 223/2004 af 6. februar).

Patienter med diagnose eller mistanke om analfistel blev henvist til Coloproctology Office. Ved det første besøg blev demografiske data og en klinisk historie indhentet, efterfulgt af en fysisk undersøgelse af analregionen med rigid anoskopi, bestilling af en endoanal ultralyd. Ved et andet besøg, hvis diagnosen kompleks anal fistel blev bekræftet, efter at have givet oplysninger om undersøgelsen, blev patienten inviteret til at deltage, underskrev samtykkeerklæringen og gennemgik den præoperative Wexner-skala. Patienterne blev tildelt en randomiseringskode for LIFT eller RAF på operationsdagen. Efter operationen blev der udført kontroller på dag 7 og 14 ved hjælp af en symptomdagbog, der skulle udfyldes af hver patient, og 1, 3, 6 og 12 måneder efter operationen, med Wexner-skalaen beregnet i den sidste kontrol af hver patient .

Kompleks anal fistel blev defineret som en fistel med risiko for at påvirke kontinens, der involverede mere end 30 % af det sphincteriske apparat. Infektion af operationsstedet ved eller nær snittet i de 30 dage efter operationen (28). Hæmatom blev defineret som ophobning af blod i det kirurgiske område, med blålig eller violet farve af det berørte område; kirurgisk sårdehicens blev defineret som den spontane adskillelse af kanterne af såret i fravær af infektion på operationsstedet.

Inklusionskriterierne var patient diagnosticeret med transsfinkterisk (medium eller høj) eller suprasfinkterisk kryptoglandulær anal fistel, over 18 år, uden abscess på operationstidspunktet, som accepterede at deltage og underskrev den informerede samtykkeformular og var i stand til transsfinkterisk forståelse og følge studievejledningen. Eksklusionskriterierne var mindre patient, diagnosticeret med eller med mistanke om Crohns sygdom, ondartet analtumor, tuberkulose eller suppurativ hidradenitis, en historie med strålebehandling af den ano-perineale region, sprogvanskeligheder, der forhindrer forståelsen af ​​undersøgelsen, eller nægte at deltage.

Hver patients data blev indsamlet i case-rapportformularen og overført til en database til deres statistiske analyse af en analytiker, der ikke var relateret til undersøgelsen, og bevarede deres anonymitet og den behandlingsgruppe, de tilhørte.

Studiemål:

Det primære mål var at vise non-inferioriteten i terapeutisk effekt af LIFT versus RAF i den kirurgiske behandling af CAF. Det primære effektmål var andelen af ​​forsøgspersoner i hver behandlingsgruppe uden fisteltilbagefald 12 måneder efter operationen.

De sekundære mål var at vise non-inferioriteten af ​​LIFT versus RAF i terapeutisk sikkerhed:

• Evaluering af funktionalitet, både før og efter operation, i begge behandlingsgrupper, gennem anal kontinens ved hjælp af Wexner-skalaen.
• Sammenligning af postoperative komplikationer i begge behandlingsgrupper: infektion af operationsstedet, hæmatom og operationssår dehiscens.
• Sammenligning af tid til fisteltilbagefald i begge behandlingsgrupper ved en overlevelsesanalyse.
• Analyse af hospitalsledelsesfaktorer (operationsvarighed og indlæggelse) i begge behandlingsgrupper.

Randomisering og operationer:

Forsøgspersonerne blev randomiseret 1:1 til at modtage LIFT- eller RAF-kirurgi. Patientrandomisering var ved randomisering i balancerede sekscelleblokke; sekvensen blev varetaget af undervisningssekretæren, der ikke var relateret til undersøgelsen. Kirurgen anmodede om hver patients randomiseringskode på operationsdagen. LIFT eller RAF.

Patienterne blev opereret af tre kirurger fra Coloproctology Unit, hvis indlæringskurve var baseret på samlende eksperimentel teknik (LIFT) kriterier hos seks patienter før studiets start. Alle operationerne brugte epiduralbedøvelse.

• Ligation af intersphincteric fistel tract (LIFT): jackknife position. Placering af IFO ved at injicere en fortyndet (1/3) opløsning af hydrogenperoxid gennem den ydre fistelåbning (EFO). Åbning af fistelbanen med en stylus. Buet 2,5 cm snit i det intersphincteric space indtil banen er skeletaliseret, ligering af intern og ekstern sphincter med 3/0 enkelt tråd polyglecaprone 25 absorberbar sutur (MonocrylTM Plus®), ekserese af banen mellem ligationerne med kold skalpel. Afrensning af distale del med curette og forstørrelse af den ydre fistelåbning (EFO). Lukning af det muskulære intersphincteric plan med løse sting af 3/0 polyglecaprone 25 enkelt-tråds absorberbar sutur (MonocrylTM Plus®). Lukning af intersphincteric hud med simple flettede polyglykolsyreabsorberbare suturer (SSA90®).
• Rectal advancement flap (CAR): jackknife i tilfælde af anterior fistel og litotomi i tilfælde af posterior fistel. Placering af IFO ved at injicere en fortyndet (1/3) opløsning af hydrogenperoxid gennem EFO. Åbning af fistelbanen med en stylus. Udskæring af den ekstrasfinkteriske komponent af fistelen og udrensning af sphincteric tractus. Design af en flap med elektrisk skalpel, af delvis tykkelse inklusive slimhinde-submucosa og en del af fibrene i den indre lukkemuskel, med en bred base (to gange spidsen), glidende i en kraniokaudal retning uden spænding for fuldstændigt at dække den indre del af fistelen, lukning af den indre åbning med korssting og sutur af flap med simpel 3/0 polyglecaprone 25 absorberbar sutur (MonocrylTM Plus®).

Perioperativ pleje og opfølgning:

Alle patienter blev rådet til at følge en affaldsfri diæt 48 timer før indlæggelsen, og fik et lavement natten før operationen. Alle patienter fik antibiotikaprofylakse med IV amoxicillin/clavulansyre 2 g en halv time før operationsstart. Seks timer efter operationen begyndte flydende kost, der udviklede sig til halvtørt til aftensmad den aften og kedelig den første dag efter operationen. Ingen postoperativ antibiotikabehandling var indiceret. Afdelingskirurgen, der ikke var relateret til undersøgelsen, udskrev patienten ud fra disse kriterier: afebril, kontrolleret smerte, passende oral tolerance og korrekt operationssår.

Alle patienter fik 12 måneders opfølgning, bortset fra én, der forlod undersøgelsen efter 8 måneder. Efter udskrivelsen mødte patienten op til rensning af operationssåret de følgende to fredage med gennemgang af symptomdagbogen (SD) og vurdering af mulige komplikationer af Coloproctology Unit-kirurgen. Patienten deltog i en planlagt aftale en måned efter operationen (1. post-op besøg), hvor han blev evalueret og data blev indsamlet i case report form (CRF), SD blev indsamlet og mulige komplikationer blev evalueret (infektion af operationsstedet, hæmatom, sårbrud). Nye aftaler blev planlagt til 3 (2. post-op besøg) og 6 måneder (3. post-op besøg), hvor patienten blev evalueret og de respektive data blev indsamlet. Det sidste besøg (4. post-op-besøg) fandt sted efter 12 måneder, hvor post-op Wexner-skalaen blev anvendt.

Prøvestørrelse og statistisk analyse:

Da undersøgelsen startede, rapporterede publikationer en tilbagefaldsrate på 0-33% med rektal fremadskridende flap, med et gennemsnit på 19% (19), og vi kan antage, at responsraten på kirurgisk behandling var ca. 85% for RAF, mens den forventede responsraten for LIFT var 70 %, gennemsnittet af frekvenserne observeret i kliniske studier offentliggjort til dato, som varierede fra 57 % til 94 % (19).

Med disse data, i betragtning af respons som fravær af fistel-tilbagefald efter 12 måneder, og for at opnå en styrke på 80 % til at forkaste nulhypotesen (Ho), at forskellen mellem proportionerne p1 og p2 var lavere end non-inferioriteten grænse, ved en normal asymptotisk test for proportioner, ensidig for to uafhængige prøver, i betragtning af at signifikansniveauet var 0,5, idet det antages, at andelen i referencegruppen var 85%, andelen i forsøgsgruppen var 70%, andelen af patienter i referencegruppen i forhold til totalen var 50% og non-inferioritetsgrænsen var 10% og den forventede abstinensrate var 5%, 36 patienter var nødvendige for referencegruppen og 36 for forsøgsgruppen, hvilket giver i alt 72 patienter i undersøgelsen.

De kategoriske variable blev beskrevet med middelværdier og procenter. De kontinuerte variabler blev beskrevet med middelværdier og standardafvigelse, eller medianværdier og interval. Chi-kvadrat- eller Fisher-testen blev brugt til at sammenligne to kvalitative variable for at se, om der var afhængighed mellem dem. Bonferroni-korrektionen blev brugt til kolonnesammenligninger. Elevens t-test blev brugt til sammenligning af de to grupper efter at have kontrolleret normaliteten og homogeniteten af ​​variansantagelserne med henholdsvis Kolmogorov-Smirnov- og Levene-testene. Til analysen af ​​non-inferioritet af de primære og kategoriske variabler blev beregningen foretaget gennem Farrington-Manning score og Miettinen-Nurminen Score testene med et signifikansniveau på 0,05 og en non-inferioritetsgrænse på 0,10. For de kontinuerte variabler blev non-inferioritet evalueret ved middelforskel med Mann-Whitney U-testen og Wilcoxon-testen. Alle statistiske sammenligninger brugte en bilateral test med et signifikansniveau på p < 0,05.

Den primære undersøgelsesanalyse var baseret på intention-to-treat-populationen.