Podwiązanie przewodu przetoki międzyzwieraczowej a płat przesunięcia odbytnicy w leczeniu złożonej przetoki odbytu (LIFTRAF-RCT)

Materiał i metoda

Projekt:

Faza III, jednoośrodkowa, randomizowana, otwarta, równoległa grupa kontrolna z aktywnym komparatorem, ze ślepą oceną wyników przez niekomercyjną stronę trzecią. Badanie to przeprowadzono u 72 pacjentów, którzy przeszli skomplikowaną operację przetoki odbytu i spełniali kryteria włączenia.

Badanie zostało przeprowadzone przez Oddział Proktologii Colo Oddziału Chirurgii Ogólnej i Trawiennej Szpitala Ogólnego Universitario Reina Sofia, Murcja, Hiszpania, od lutego 2013 do czerwca 2016 i zatwierdzone przez Niezależną Komisję Etyczną szpitala (IEC). Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (Seul, październik 2008) i standardami Dobrej Praktyki Klinicznej (GP) grupy zadaniowej Europejskiej Wspólnoty Gospodarczej ds. Hiszpania (dekret królewski 223/2004 z dnia 6 lutego).

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem przetoki odbytu kierowani byli do Gabinetu Koloproktologicznego. Na pierwszej wizycie uzyskano dane demograficzne i wywiad kliniczny, następnie wykonano badanie przedmiotowe okolicy odbytu z anoskopią sztywną, zlecając wykonanie ultrasonografii endoanalnej. Na drugiej wizycie, w przypadku potwierdzenia rozpoznania złożonej przetoki odbytu, po przekazaniu informacji o badaniu, pacjentka została zaproszona do udziału, podpisana na formularzu zgody i poddana przedoperacyjnej skali Wexnera. W dniu operacji pacjentom przydzielono kod randomizacji do LIFT lub RAF. Po zabiegu kontrole przeprowadzono w dniach 7 i 14, za pomocą dzienniczka objawów do wypełnienia przez każdego pacjenta oraz po 1, 3, 6 i 12 miesiącach od zabiegu, z wyliczeniem skali Wexnera w ostatniej kontroli każdego pacjenta .

Złożoną przetokę odbytu zdefiniowano jako przetokę zagrożoną naruszeniem trzymania moczu obejmującą ponad 30% aparatu zwieracza. Zakażenie miejsca operowanego w miejscu nacięcia lub w jego pobliżu w ciągu 30 dni po zabiegu (28). Krwiak zdefiniowano jako nagromadzenie krwi w polu operacyjnym, z niebieskawym lub fioletowym zabarwieniem obszaru dotkniętego chorobą; rozejście się rany chirurgicznej zdefiniowano jako samoistne oddzielenie brzegów rany, przy braku zakażenia miejsca operowanego.

Kryteriami włączenia byli pacjenci z rozpoznaną przezzwieraczową (średnią lub wysoką) lub nadzwieraczową przetoką krypto-gruczołową odbytu, powyżej 18 roku życia, bez ropnia w czasie operacji, którzy zgodzili się na udział i podpisali formularz świadomej zgody oraz byli w stanie rozumieć przezzwieraczowo i podążanie za instrukcjami dotyczącymi nauki. Kryteriami wykluczającymi byli chorzy niepełnoletni, z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby Leśniowskiego-Crohna, złośliwego guza odbytu, gruźlicy lub ropnego zapalenia gruczołów potowych, przebyta radioterapia okolicy odbytowo-kroczowej, trudności językowe uniemożliwiające zrozumienie badania lub odmowa udziału.

Dane każdego pacjenta zostały zebrane w formie opisu przypadku i przesłane do bazy danych w celu ich analizy statystycznej przez analityka niezwiązanego z badaniem, z zachowaniem ich anonimowości i grupy terapeutycznej, do której należeli.

Cele studiów:

Głównym celem było wykazanie równoważności skuteczności terapeutycznej LIFT w porównaniu z RAF w chirurgicznym leczeniu CAF. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów w każdej leczonej grupie bez nawrotu przetoki 12 miesięcy po operacji.

Drugorzędnymi celami było wykazanie, że LIFT i RAF nie są gorsze pod względem bezpieczeństwa terapeutycznego:

• Ocena funkcjonalności, zarówno przed, jak i po operacji, w obu leczonych grupach, poprzez wstrzemięźliwość odbytu, z wykorzystaniem skali Wexnera.
• Porównanie powikłań pooperacyjnych w obu leczonych grupach: zakażenie miejsca operowanego, krwiak i rozejście się rany operacyjnej.
• Porównanie czasu do nawrotu przetoki w obu leczonych grupach na podstawie analizy przeżycia.
• Analiza czynników zarządzania szpitalnego (czas trwania operacji i hospitalizacji) w obu grupach leczenia.

Randomizacja i operacje:

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do operacji LIFT lub RAF. Randomizacja pacjentów polegała na randomizacji w zrównoważonych blokach sześciokomórkowych; sekwencja była nadzorowana przez Sekretarza ds. Nauczania, niezwiązana z badaniem. Chirurg poprosił o kod randomizacji każdego pacjenta w dniu operacji. LIFT lub RAF.

Pacjenci byli operowani przez trzech chirurgów z Oddziału Koloproktologii, których krzywa uczenia się opierała się na kryteriach ujednolicenia techniki eksperymentalnej (LIFT) u sześciu pacjentów przed rozpoczęciem badania. We wszystkich operacjach zastosowano znieczulenie zewnątrzoponowe.

• Podwiązanie kanału przetoki międzyzwieraczowej (LIFT): pozycja scyzoryka. Lokalizacja IFO poprzez wstrzyknięcie rozcieńczonego (1/3) roztworu nadtlenku wodoru przez ujście przetoki zewnętrznej (EFO). Otwarcie trajektorii przetoki rysikiem. Zakrzywione 2,5 cm nacięcie w przestrzeni międzyzwieraczowej do szkieletowania trajektorii, podwiązanie zwieracza zewnętrznego i wewnętrznego za pomocą jednonitkowego wchłanialnego szwu polyglecaprone 25 (MonocrylTM Plus®), wykonanie trajektorii między podwiązaniami zimnym skalpelem. Oczyszczenie dystalnego odcinka kiretą i powiększenie ujścia przetoki zewnętrznej (EFO). Zamknięcie mięśniowej płaszczyzny międzyzwieraczowej luźnymi szwami jednonitkowego wchłanialnego szwu polyglecaprone 25 3/0 (MonocrylTM Plus®). Zamknięcie skóry międzyzwieraczowej prostymi plecionymi szwami wchłanialnymi z kwasu poliglikolowego (SSA90®).
• Płat odbytnicy (CAR): scyzoryk w przypadku przetoki przedniej i litotomia w przypadku przetoki tylnej. Lokalizacja IFO przez wstrzyknięcie rozcieńczonego (1/3) roztworu nadtlenku wodoru przez EFO. Otwarcie trajektorii przetoki rysikiem. Wycięcie pozazwieraczowej części przetoki i oczyszczenie przewodu zwieraczowego. Projekt płata ze skalpelem elektrycznym, częściowej grubości obejmującej błonę śluzowo-podśluzową i część włókien zwieracza wewnętrznego, o szerokiej podstawie (dwukrotność wierzchołka), przesuwającego się w kierunku czaszkowo-ogonowym, bez naprężeń, do całkowitego pokrycia części wewnętrznej przetoki, zamknięcie ujścia wewnętrznego ściegiem krzyżykowym i zszycie płata prostym szwem wchłanialnym 3/0 polyglecaprone 25 (MonocrylTM Plus®).

Opieka okołooperacyjna i obserwacja:

Wszystkim pacjentom zalecono przestrzeganie diety bezodpadowej na 48 godzin przed przyjęciem oraz wykonano lewatywę w noc poprzedzającą operację. Wszyscy chorzy otrzymali profilaktykę antybiotykową w postaci dożylnej amoksycyliny/kwasu klawulanowego 2 g na pół godziny przed rozpoczęciem operacji. Sześć godzin po zabiegu rozpoczęto płynną dietę, przechodząc do półmdłej kolacji tego wieczoru i mdłej pierwszego dnia po operacji. Nie było wskazań do antybiotykoterapii pooperacyjnej. Chirurg oddziałowy, niezwiązany z badaniem, wypisał pacjenta na podstawie następujących kryteriów: brak gorączki, kontrolowany ból, odpowiednia tolerancja jamy ustnej i rana operacyjna prawidłowa.

Wszyscy pacjenci otrzymali 12-miesięczną obserwację, z wyjątkiem jednego, który opuścił badanie po 8 miesiącach. Po wypisaniu ze szpitala pacjent zgłaszał się na oczyszczenie rany operacyjnej w kolejne dwa piątki, z przeglądem dzienniczka objawów (SD) i oceną ewentualnych powikłań przez chirurga Oddziału Koloproktologii. Pacjent zgłosił się na wizytę planową miesiąc po operacji (1. wizyta pooperacyjna), gdzie został oceniony i zebrano dane w karcie przypadku (CRF), zebrano SD i oceniono możliwe powikłania (zakażenie miejsca operowanego, krwiak, rozejście się rany). Nowe wizyty wyznaczono na 3 (druga wizyta pooperacyjna) i 6 miesięcy (trzecia wizyta pooperacyjna), podczas których oceniano stan pacjenta i zbierano odpowiednie dane. Ostatnia wizyta (czwarta wizyta pooperacyjna) odbyła się po 12 miesiącach, podczas której zastosowano pooperacyjną skalę Wexnera.

Wielkość próby i analiza statystyczna:

W momencie rozpoczęcia badania publikacje donosiły o częstości nawrotów 0-33% z płatem zaawansowania odbytnicy, średnio 19% (19) i możemy przyjąć, że odsetek odpowiedzi na leczenie operacyjne wynosił około 85% w przypadku RAF, podczas gdy oczekiwany odsetek odpowiedzi na LIFT wyniósł 70%, średnia z dotychczas opublikowanych badań klinicznych, która wahała się od 57% do 94% (19).

Biorąc pod uwagę te dane, biorąc pod uwagę odpowiedź jako brak nawrotu przetoki po 12 miesiącach i w celu uzyskania mocy 80% do odrzucenia hipotezy zerowej (Ho), że różnica między proporcjami p1 i p2 była mniejsza niż równoważność normalny test asymptotyczny dla proporcji, jednostronny dla dwóch niezależnych prób, przyjmując, że poziom istotności wynosił 0,5, przyjmując, że proporcja w grupie odniesienia wynosiła 85%, proporcja w grupie eksperymentalnej wynosiła 70%, proporcja pacjentów w grupie referencyjnej w stosunku do całości wyniósł 50%, a granica równoważności wyniosła 10%, a oczekiwany odsetek wycofania wyniósł 5%, wymaganych było 36 pacjentów w grupie referencyjnej i 36 w grupie eksperymentalnej, co daje w sumie 72 pacjentów w badaniu.

Zmienne kategoryczne opisano wartościami średnimi i procentami. Zmienne ciągłe opisano wartościami średnimi i odchyleniem standardowym lub wartościami median i zakresem. Do porównania dwóch zmiennych jakościowych zastosowano test Chi-kwadrat lub test Fishera, aby sprawdzić, czy istnieje między nimi zależność. Do porównań kolumn zastosowano poprawkę Bonferroniego. Do porównania obu grup zastosowano test t-Studenta, po sprawdzeniu normalności i jednorodności założeń wariancyjnych odpowiednio testami Kołmogorowa-Smirnowa i Levene'a. W przypadku analizy równoważności zmiennych pierwotnych i kategorycznych obliczenie przeprowadzono za pomocą testów wyniku Farringtona-Manninga i testu wyniku Miettinena-Nurminena, z poziomem istotności 0,05 i granicą równoważności 0,10. W przypadku zmiennych ciągłych równoważność oceniano na podstawie różnicy średnich za pomocą testu U Manna-Whitneya i testu Wilcoxona. We wszystkich porównaniach statystycznych wykorzystano test dwustronny z poziomem istotności p < 0,05.

Podstawowa analiza badania opierała się na populacji, która miała zamiar leczyć.