Ligadura do trato da fístula interesfincteriana versus retalho de avanço retal no tratamento da fístula anal complexa (LIFTRAF-RCT)

Material e método

Projeto:

Fase III, centro único, randomizado, aberto, ensaio de grupo paralelo controlado com comparador ativo, com avaliação cega dos resultados por um terceiro não comercial. Este estudo foi realizado em 72 pacientes submetidos a cirurgia de fístula anal complexa e preencheram os critérios de inclusão.

O estudo foi conduzido pela Unidade de Coloproctologia do Departamento de Cirurgia Geral e Digestiva do Hospital General Universitario Reina Sofia, Murcia, Espanha, de fevereiro de 2013 a junho de 2016, e aprovado pelo Comitê de Ética Independente (CEI) do hospital. O estudo foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (Seul, outubro de 2008) e os padrões de Boas Práticas Clínicas (GP) da força-tarefa da Comunidade Econômica Européia sobre a eficácia de substâncias medicinais (1990) e toda a legislação atualmente aplicável em Espanha (Real Decreto 223/2004 de 6 de fevereiro).

Pacientes com diagnóstico ou suspeita diagnóstica de fístula anal foram encaminhados ao Serviço de Coloproctologia. Na primeira consulta, foram obtidos dados demográficos e história clínica, seguido de exame físico da região anal, com anuscopia rígida, sendo solicitada ultrassonografia endoanal. Em uma segunda visita, se o diagnóstico de fístula anal complexa fosse confirmado, após fornecer informações sobre o estudo, o paciente era convidado a participar, assinava o termo de consentimento e era submetido à escala pré-operatória de Wexner. Os pacientes receberam um código de randomização para LIFT ou RAF no dia da cirurgia. Após a cirurgia, os controles foram realizados nos dias 7 e 14, por meio de um diário de sintomas a ser preenchido por cada paciente, e 1, 3, 6 e 12 meses após a cirurgia, com a escala de Wexner calculada no último controle de cada paciente .

Fístula anal complexa foi definida como uma fístula com risco de afetar a continência envolvendo mais de 30% do aparelho esfincteriano. Infecção do sítio cirúrgico na incisão ou próximo a ela nos 30 dias seguintes à cirurgia (28). Hematoma foi definido como acúmulo de sangue na área cirúrgica, com coloração azulada ou violeta da área afetada; a deiscência da ferida cirúrgica foi definida como a separação espontânea das bordas da ferida, na ausência de infecção do sítio cirúrgico.

Os critérios de inclusão foram pacientes com diagnóstico de fístula anal criptoglandular transesfincteriana (média ou alta) ou supraesfincteriana, maiores de 18 anos, sem abscesso no momento da cirurgia, que concordassem em participar e assinassem o termo de consentimento livre e esclarecido, e fossem capazes de compreensão transesfincteriana e seguindo as instruções de estudo. Os critérios de exclusão foram paciente menor de idade, diagnosticado ou com suspeita de diagnóstico de doença de Crohn, tumor anal maligno, tuberculose ou hidradenite supurativa, história de radioterapia da região ano-perineal, dificuldades de linguagem que impeçam a compreensão do estudo ou recusa em participar.

Os dados de cada paciente foram coletados no formulário de relato de caso e transferidos para um banco de dados para sua análise estatística por um analista não relacionado ao estudo, preservando seu anonimato e o grupo de tratamento ao qual pertenciam.

Objetivos do estudo:

O objetivo primário foi mostrar a não inferioridade na eficácia terapêutica do LIFT versus RAF no tratamento cirúrgico da CAF. O endpoint primário de eficácia foi a proporção de indivíduos em cada grupo de tratamento sem recorrência da fístula 12 meses após a cirurgia.

Os objetivos secundários foram mostrar a não inferioridade do LIFT versus RAF na segurança terapêutica:

• Avaliar a funcionalidade, antes e depois da cirurgia, em ambos os grupos de tratamento, por meio da continência anal, usando a escala de Wexner.
• Comparando as complicações pós-operatórias nos dois grupos de tratamento: infecção do sítio cirúrgico, hematoma e deiscência da ferida operatória.
• Comparando o tempo de recidiva da fístula em ambos os grupos de tratamento, por uma análise de sobrevivência.
• Analisar os fatores de gestão hospitalar (duração da cirurgia e hospitalização) em ambos os grupos de tratamento.

Randomização e cirurgias:

Os indivíduos foram randomizados 1:1 para receber cirurgia LIFT ou RAF. A randomização do paciente foi por randomização em blocos balanceados de seis células; a sequência foi custodiada pela Secretaria de Ensino, alheia ao estudo. O cirurgião solicitou o código de randomização de cada paciente no dia da cirurgia. LIFT ou RAF.

Os pacientes foram operados por três cirurgiões da Unidade de Coloproctologia, cuja curva de aprendizado foi baseada em critérios da técnica experimental unificadora (LIFT) em seis pacientes antes do início do estudo. Todas as cirurgias utilizaram anestesia peridural.

• Ligadura do trato da fístula interesfincteriana (LIFT): posição de canivete. Localização de IFO injetando uma solução diluída (1/3) de peróxido de hidrogênio através do orifício externo da fístula (EFO). Abertura do trajeto da fístula com estilete. Incisão curvada de 2,5 cm no espaço interesfincteriano até a esqueletização do trajeto, ligadura do esfíncter interno e externo com fio absorvível 3/0 de poliglecaprone 25 (MonocrylTM Plus®), exérese do trajeto entre as ligaduras com bisturi frio. Limpeza da parte distal com cureta e ampliação do orifício externo da fístula (EFO). Fechamento do plano interesfincteriano muscular com pontos soltos de fio absorvível 3/0 de poliglecaprone 25 (MonocrylTM Plus®). Fechamento da pele interesfincteriana com fio absorvível trançado simples de ácido poliglicólico (SSA90®).
• Retalho de avanço retal (CAR): jackknife em caso de fístula anterior e litotomia em caso de fístula posterior. Localização do IFO injetando uma solução diluída (1/3) de peróxido de hidrogênio através do EFO. Abertura do trajeto da fístula com estilete. Excisão do componente extraesfincteriano da fístula e limpeza do trato esfincteriano. Desenho de retalho com bisturi elétrico, de espessura parcial incluindo mucosa-submucosa e parte das fibras do esfíncter interno, com base larga (duas vezes o ápice), deslizando no sentido craniocaudal, sem tensão, para cobrir totalmente a parte interna da fístula, fechamento do orifício interno com ponto cruz e sutura do retalho com fio absorvível simples 3/0 de poliglecaprone 25 (MonocrylTM Plus®).

Cuidados e acompanhamento perioperatório:

Todos os pacientes foram aconselhados a seguir uma dieta livre de resíduos 48 horas antes da admissão e receberam um enema na noite anterior à cirurgia. Todos os pacientes receberam profilaxia antibiótica com amoxicilina/ácido clavulânico 2 g IV meia hora antes do início da cirurgia. Seis horas após a cirurgia, a dieta líquida foi iniciada, progredindo para semi-branda para o jantar naquela noite e branda no primeiro dia após a cirurgia. Nenhum tratamento antibiótico pós-operatório foi indicado. O cirurgião da enfermaria, não relacionado ao estudo, deu alta ao paciente com base nos seguintes critérios: afebril, dor controlada, tolerância oral adequada e ferida cirúrgica correta.

Todos os pacientes receberam 12 meses de acompanhamento, exceto um que saiu do estudo após 8 meses. Após a alta, o paciente compareceu para limpeza da ferida operatória nas duas sextas-feiras seguintes, com revisão do diário de sintomas (DO) e avaliação de possíveis complicações pelo cirurgião da Unidade de Coloproctologia. O paciente compareceu a uma consulta agendada um mês após a cirurgia (1ª consulta pós-operatória), onde foi avaliado e coletados dados no formulário de relato de caso (CRF), coletada a MS e avaliadas possíveis complicações (infecção do sítio cirúrgico, hematoma, deiscência da ferida). Foram marcadas novas consultas aos 3 (2ª consulta pós-operatória) e 6 meses (3ª consulta pós-operatória), onde o doente foi avaliado e recolhidos os respetivos dados. A consulta final (4ª visita pós-operatória) ocorreu aos 12 meses, onde foi aplicada a escala pós-operatória de Wexner.

Tamanho da amostra e análise estatística:

Quando o estudo começou, as publicações relataram uma taxa de recidiva de 0-33% com retalho de avanço retal, com uma média de 19% (19) e podemos supor que a taxa de resposta ao tratamento cirúrgico foi de aproximadamente 85% para RAF, enquanto o esperado a taxa de resposta do LIFT foi de 70%, média das taxas observadas nos estudos clínicos publicados até o momento, que variaram de 57% a 94% (19).

Com esses dados, considerando como resposta a ausência de recidiva da fístula em 12 meses, e para obter um poder de 80% para rejeitar a hipótese nula (Ho), de que a diferença entre as proporções p1 e p2 foi menor que a não inferioridade limite, por um teste assintótico normal para proporções, unilateral para duas amostras independentes, considerando que o nível de significância foi de 0,5, assumindo que a proporção no grupo de referência foi de 85%, a proporção no grupo experimental foi de 70%, a proporção de pacientes no grupo de referência em relação ao total foi de 50% e o limite de não inferioridade foi de 10% e a taxa de retirada esperada foi de 5%, foram necessários 36 pacientes para o grupo de referência e 36 para o grupo experimental, perfazendo um total de 72 pacientes no estudo.

As variáveis ​​categóricas foram descritas com valores médios e percentuais. As variáveis ​​contínuas foram descritas com valores médios e desvio padrão, ou valores medianos e variação. O teste Qui-quadrado ou Fisher foi utilizado para comparar duas variáveis ​​qualitativas, para verificar se havia dependência entre elas. A correção de Bonferroni foi usada para comparações de colunas. O teste t de Student foi utilizado para comparação dos dois grupos, após verificação dos pressupostos de normalidade e homogeneidade das variâncias com os testes de Kolmogorov-Smirnov e Levene, respectivamente. Para a análise de não inferioridade das variáveis ​​primárias e categóricas, o cálculo foi feito por meio dos testes Farrington-Manning score e Miettinen-Nurminen Score, com nível de significância de 0,05 e limite de não inferioridade de 0,10. Para as variáveis ​​contínuas, a não inferioridade foi avaliada por diferença de médias, com o teste U de Mann-Whitney e o teste de Wilcoxon. Todas as comparações estatísticas usaram um teste bilateral com nível de significância de p < 0,05.

A análise do estudo primário baseou-se na população com intenção de tratar.