Ligatie van intersfincterische fistel Tract versus rectale voortgangsflap bij de behandeling van complexe anale fistel (LIFTRAF-RCT)

Materiaal en methode

Ontwerp:

Fase III, single-center, gerandomiseerd, open-label onderzoek met parallelle groepen, gecontroleerd met actieve comparator, met blinde evaluatie van de resultaten door een niet-commerciële derde partij. Deze studie werd uitgevoerd bij 72 patiënten die een complexe anale fisteloperatie hadden ondergaan en voldeden aan de inclusiecriteria.

De studie werd uitgevoerd door de afdeling Colo-proctologie van de afdeling Algemene chirurgie en spijsverteringschirurgie van Hospital General Universitario Reina Sofia, Murcia, Spanje, van februari 2013 tot juni 2016, en goedgekeurd door de onafhankelijke ethische commissie (IEC) van het ziekenhuis. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki (Seoul, oktober 2008) en de Good Clinical Practice (GP)-normen van de taskforce van de Europese Economische Gemeenschap voor de werkzaamheid van medicinale stoffen (1990) en alle wetgeving die momenteel van toepassing is in Spanje (Koninklijk Besluit 223/2004 van 6 februari).

Patiënten met een diagnose of vermoeden van anale fistel werden doorverwezen naar het bureau coloproctologie. Bij het eerste bezoek werden demografische gegevens en een klinische geschiedenis verkregen, gevolgd door een lichamelijk onderzoek van het anale gebied, met rigide anoscopie, waarbij een endo-anale echografie werd besteld. Bij een tweede bezoek, als de diagnose van complexe anale fistel werd bevestigd, werd de patiënt na het verstrekken van informatie over het onderzoek uitgenodigd om deel te nemen, ondertekende het toestemmingsformulier en onderging de preoperatieve Wexner-schaal. Patiënten kregen op de dag van de operatie een randomisatiecode toegewezen voor LIFT of RAF. Na de operatie werden controles uitgevoerd op dag 7 en 14, door middel van een symptomendagboek dat door elke patiënt moest worden ingevuld, en 1, 3, 6 en 12 maanden na de operatie, waarbij de Wexner-schaal werd berekend in de laatste controle van elke patiënt .

Complexe anale fistel werd gedefinieerd als een fistel waarbij het risico bestaat dat meer dan 30% van het sluitapparaat betrokken is bij de continentie. Infectie van de operatieplaats bij of nabij de incisie in de 30 dagen na de operatie (28). Hematoom werd gedefinieerd als ophoping van bloed in het operatiegebied, met een blauwachtige of violette kleuring van het getroffen gebied; Chirurgische wonddehiscentie werd gedefinieerd als de spontane scheiding van de randen van de wond, in afwezigheid van postoperatieve wondinfectie.

De inclusiecriteria waren patiënt gediagnosticeerd met transsfincterische (medium of hoog) of suprasphincterische cryptoglandulaire anale fistel, ouder dan 18 jaar, zonder abces op het moment van de operatie, die ermee instemde om deel te nemen en het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekende, en in staat was om transsfincterisch te begrijpen en het volgen van studie-instructies. De uitsluitingscriteria waren minderjarige patiënt, gediagnosticeerd met, of met een vermoedelijke diagnose van, de ziekte van Crohn, kwaadaardige anale tumor, tuberculose of suppuratieve hidradenitis, een voorgeschiedenis van radiotherapie van het anoperineale gebied, taalproblemen die het begrip van het onderzoek verhinderen, of weigering om deel te nemen.

De gegevens van elke patiënt werden verzameld in het casusrapportformulier en overgebracht naar een database voor hun statistische analyse door een analist die geen verband houdt met het onderzoek, waarbij hun anonimiteit en de behandelingsgroep waartoe ze behoorden, behouden bleef.

Studiedoelen:

Het primaire doel was om de non-inferioriteit aan te tonen in de therapeutische werkzaamheid van LIFT versus RAF bij de chirurgische behandeling van CAF. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage proefpersonen in elke behandelingsgroep zonder recidiverende fistel 12 maanden na de operatie.

De secundaire doelstellingen waren om de non-inferioriteit van LIFT versus RAF in therapeutische veiligheid aan te tonen:

• Functionaliteit evalueren, zowel voor als na de operatie, in beide behandelingsgroepen, door anale continentie, met behulp van de Wexner-schaal.
• Vergelijking van postoperatieve complicaties in beide behandelingsgroepen: infectie van de plaats van de operatie, hematoom en dehiscentie van de operatiewond.
• Vergelijking van tijd tot fistelterugval in beide behandelingsgroepen, door een overlevingsanalyse.
• Analyse van ziekenhuismanagementfactoren (duur van operatie en ziekenhuisopname) in beide behandelgroepen.

Randomisatie en operaties:

De proefpersonen werden 1:1 gerandomiseerd om een ​​LIFT- of RAF-operatie te ondergaan. Patiëntrandomisatie vond plaats door randomisatie in gebalanceerde blokken van zes cellen; de reeks werd bewaard door de onderwijssecretaris, niet gerelateerd aan de studie. Op de dag van de operatie vroeg de chirurg de randomisatiecode van elke patiënt op. LIFT of RAF.

De patiënten werden geopereerd door drie chirurgen van de Coloproctology Unit, wiens leercurve was gebaseerd op verenigende experimentele techniek (LIFT)-criteria bij zes patiënten vóór de start van het onderzoek. Alle operaties maakten gebruik van epidurale anesthesie.

• Ligatie van het intersphincterische fistelkanaal (LIFT): scharenpositie. Locatie van IFO door injectie van een verdunde (1/3) oplossing van waterstofperoxide door de externe fistelopening (EFO). Opening van het fisteltraject met een stylus. Gebogen incisie van 2,5 cm in de intersfincterische ruimte totdat de baan geskeletaliseerd is, ligatie van interne en externe sluitspier met 3/0 enkeldraads polyglecaprone 25 resorbeerbare hechtdraad (MonocrylTM Plus®), exerese van de baan tussen de ligaties met koude scalpel. Reiniging van het distale deel met curette en vergroting van de externe fistelopening (EFO). Sluiting van het musculaire intersphincterische vlak met losse hechtingen van 3/0 polyglecaprone 25 enkeldraads resorbeerbare hechtdraad (MonocrylTM Plus®). Sluiting van de intersfincterische huid met eenvoudig gevlochten polyglycolzuur absorbeerbare hechtingen (SSA90®).
• Rectal Advancement Flap (CAR): knipmes bij anterieure fistel en lithotomie bij posterieure fistel. Locatie van IFO door injectie van een verdunde (1/3) oplossing van waterstofperoxide via EFO. Opening van het fisteltraject met een stylus. Excisie van de extrasfincterische component van de fistel en reiniging van het sluitkanaal. Ontwerp van een flap met elektrische scalpel, van gedeeltelijke dikte inclusief mucosa-submucosa en een deel van de vezels van de interne sluitspier, met een brede basis (tweemaal de top), glijdend in een craniocaudale richting, zonder spanning, om het interne deel volledig te bedekken van de fistel, sluiting van de interne opening met kruissteek en hechting van de flap met eenvoudige 3/0 polyglecaprone 25 resorbeerbare hechting (MonocrylTM Plus®).

Peri-operatieve zorg en follow-up:

Alle patiënten kregen het advies om 48 uur voor opname een afvalvrij dieet te volgen en kregen de avond voor de operatie een klysma. Alle patiënten kregen een half uur voor aanvang van de operatie antibioticaprofylaxe met IV amoxicilline/clavulaanzuur 2 g. Zes uur na de operatie begon men met een vloeibaar dieet, dat overging in halfzacht voor het avondeten en flauw op de eerste dag na de operatie. Een postoperatieve behandeling met antibiotica was niet geïndiceerd. De chirurg van de afdeling, die geen verband hield met het onderzoek, ontsloeg de patiënt op basis van deze criteria: koortsvrij, pijn onder controle, gepaste orale tolerantie en correcte chirurgische wond.

Alle patiënten kregen 12 maanden follow-up, behalve één die de studie na 8 maanden verliet. Na ontslag kwam de patiënt de volgende twee vrijdagen langs voor het reinigen van de operatiewond, met beoordeling van het symptoomdagboek (SD) en evaluatie van mogelijke complicaties door de chirurg van de coloproctologie-eenheid. De patiënt bezocht een geplande afspraak een maand na de operatie (1e postoperatief bezoek), waar hij werd geëvalueerd en gegevens werden verzameld in het casusrapportformulier (CRF), de SD werd verzameld en mogelijke complicaties werden geëvalueerd (infectie van de operatiewond, hematoom, wonddehiscentie). Nieuwe afspraken werden gepland op 3 (2e postoperatief bezoek) en 6 maanden (3e postoperatief bezoek), waar de patiënt werd geëvalueerd en de respectieve gegevens werden verzameld. Het laatste bezoek (4e postoperatief bezoek) vond plaats na 12 maanden, waarbij de postoperatieve Wexner-schaal werd toegepast.

Steekproefomvang en statistische analyse:

Toen de studie begon, rapporteerden publicaties een terugvalpercentage van 0-33% met rectale opschuifflap, met een gemiddelde van 19% (19) en we kunnen aannemen dat het responspercentage op chirurgische behandeling ongeveer 85% was voor RAF, terwijl de verwachte het responspercentage voor LIFT was 70%, het gemiddelde van de percentages die zijn waargenomen in tot nu toe gepubliceerde klinische onderzoeken, variërend van 57% tot 94% (19).

Met deze gegevens, rekening houdend met respons als de afwezigheid van fistelrecidief na 12 maanden, en om een ​​power van 80% te verkrijgen om de nulhypothese (Ho) te verwerpen, dat het verschil tussen proporties p1 en p2 lager was dan de non-inferioriteit limiet, door een normale asymptotische test voor verhoudingen, unilateraal voor twee onafhankelijke monsters, ervan uitgaande dat het significantieniveau 0,5 was, ervan uitgaande dat het aandeel in de referentiegroep 85% was, het aandeel in de experimentele groep 70%, het aandeel van patiënten in de referentiegroep ten opzichte van het totaal was 50% en de non-inferioriteitsgrens was 10% en het verwachte uitvalpercentage was 5%, er waren 36 patiënten nodig voor de referentiegroep en 36 voor de experimentele groep, wat een totaal maakt van 72 patiënten in de studie.

De categorische variabelen werden beschreven met gemiddelde waarden en percentages. De continue variabelen werden beschreven met gemiddelde waarden en standaarddeviatie, of mediaanwaarden en bereik. De Chi-kwadraat- of Fisher-test werd gebruikt om twee kwalitatieve variabelen te vergelijken, om te zien of er een afhankelijkheid tussen was. De Bonferroni-correctie werd gebruikt voor kolomvergelijkingen. De Student's t-toets werd gebruikt voor vergelijking van de twee groepen, na controle van de normaliteit en homogeniteit van variantieaannames met respectievelijk de Kolmogorov-Smirnov- en Levene-tests. Voor de analyse van non-inferioriteit van de primaire en categorische variabelen vond de berekening plaats via de Farrington-Manning-score en Miettinen-Nurminen Score-tests, met een significantieniveau van 0,05 en een non-inferioriteitslimiet van 0,10. Voor de continue variabelen werd non-inferioriteit geëvalueerd door middel van een verschil van gemiddelden, met de Mann-Whitney U-test en de Wilcoxon-test. Alle statistische vergelijkingen gebruikten een bilaterale test met een significantieniveau van p < 0,05.

De analyse van de primaire studie was gebaseerd op de intention-to-treat-populatie.