Legatura del tratto della fistola intersfinterica rispetto al lembo di avanzamento rettale nel trattamento della fistola anale complessa (LIFTRAF-RCT)

Materiale e metodo

Design:

Studio di fase III, monocentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli controllato con comparatore attivo, con valutazione cieca dei risultati da parte di una terza parte non commerciale. Questo studio è stato condotto su 72 pazienti sottoposti a chirurgia complessa della fistola anale e che soddisfacevano i criteri di inclusione.

Lo studio è stato condotto dall'Unità di Coloproctologia del Dipartimento di Chirurgia Generale e Digestiva dell'Ospedale Generale Universitario Reina Sofia, Murcia, Spagna, da febbraio 2013 a giugno 2016, e approvato dal Comitato Etico Indipendente (IEC) dell'ospedale. Lo studio è stato condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (Seoul, ottobre 2008) e gli standard di Good Clinical Practice (GP) della task force della Comunità Economica Europea sull'efficacia delle sostanze medicinali (1990) e tutta la legislazione attualmente applicabile in Spagna (regio decreto 223/2004 del 6 febbraio).

I pazienti con diagnosi o sospetta diagnosi di fistola anale sono stati indirizzati all'Ufficio Coloproctologia. Alla prima visita sono stati ottenuti i dati anagrafici e la storia clinica, seguita da un esame obiettivo della regione anale, con anoscopia rigida, ordinando un'ecografia endoanale. In una seconda visita, se la diagnosi di fistola anale complessa veniva confermata, dopo aver fornito informazioni sullo studio, il paziente veniva invitato a partecipare, firmava il modulo di consenso e veniva sottoposto alla Wexner scale pre-operatoria. Ai pazienti è stato assegnato un codice di randomizzazione per LIFT o RAF il giorno dell'intervento. Dopo l'intervento chirurgico, i controlli sono stati eseguiti nei giorni 7 e 14, mediante un diario dei sintomi da compilare da parte di ciascun paziente, e 1, 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento, con la scala Wexner calcolata nell'ultimo controllo di ciascun paziente .

La fistola anale complessa è stata definita come una fistola a rischio di intaccare la continenza che interessa più del 30% dell'apparato sfinterico. Infezione del sito chirurgico in corrispondenza o in prossimità dell'incisione nei 30 giorni successivi all'intervento (28). L'ematoma è stato definito come accumulo di sangue nella zona chirurgica, con colorazione bluastra o violetta della zona interessata; la deiscenza della ferita chirurgica è stata definita come la separazione spontanea dei lembi della ferita, in assenza di infezione del sito chirurgico.

I criteri di inclusione erano pazienti con diagnosi di fistola anale criptoghiandolare transfinterica (media o alta) o soprasfinterica, di età superiore ai 18 anni, senza ascesso al momento dell'intervento chirurgico, che accettavano di partecipare e firmavano il modulo di consenso informato ed erano in grado di comprensione transfinterica e seguendo le istruzioni di studio. I criteri di esclusione erano pazienti minori, con diagnosi o sospetta diagnosi di morbo di Crohn, tumore anale maligno, tubercolosi o idrosadenite suppurativa, una storia di radioterapia della regione ano-perineale, difficoltà di linguaggio che impediscono la comprensione dello studio, o rifiuto di partecipare.

I dati di ogni paziente sono stati raccolti nel case report form e trasferiti in un database per la loro analisi statistica da parte di un analista estraneo allo studio, preservando il loro anonimato e il gruppo di trattamento a cui appartenevano.

Obiettivi dello studio:

L'obiettivo primario era dimostrare la non inferiorità nell'efficacia terapeutica di LIFT rispetto a RAF nel trattamento chirurgico della CAF. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti in ciascun gruppo di trattamento senza recidiva della fistola 12 mesi dopo l'intervento chirurgico.

Gli obiettivi secondari erano di mostrare la non inferiorità di LIFT rispetto a RAF nella sicurezza terapeutica:

• Valutazione della funzionalità, sia prima che dopo l'intervento chirurgico, in entrambi i gruppi di trattamento, attraverso la continenza anale, utilizzando la scala Wexner.
• Confronto delle complicanze post-operatorie in entrambi i gruppi di trattamento: infezione del sito chirurgico, ematoma e deiscenza della ferita chirurgica.
• Confrontando il tempo di recidiva della fistola in entrambi i gruppi di trattamento, mediante un'analisi di sopravvivenza.
• Analizzare i fattori di gestione ospedaliera (durata dell'intervento e ricovero) in entrambi i gruppi di trattamento.

Randomizzazione e interventi chirurgici:

I soggetti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere la chirurgia LIFT o RAF. La randomizzazione dei pazienti è stata effettuata mediante randomizzazione in blocchi bilanciati di sei celle; la sequenza era custodita dalla Segreteria Didattica, estranea allo studio. Il chirurgo ha richiesto il codice di randomizzazione di ogni paziente il giorno dell'intervento. ASCENSORE o RAF.

I pazienti sono stati operati da tre chirurghi dell'Unità di Coloproctologia, la cui curva di apprendimento era basata su criteri di tecnica sperimentale unificante (LIFT) in sei pazienti prima dell'inizio dello studio. Tutti gli interventi chirurgici hanno utilizzato l'anestesia epidurale.

• Legatura del tratto fistoloso intersfinterico (LIFT): posizione a coltello. Posizione dell'IFO iniettando una soluzione diluita (1/3) di perossido di idrogeno attraverso l'orifizio esterno della fistola (EFO). Apertura della traiettoria della fistola con uno stilo. Incisione curva di 2,5 cm nello spazio intersfinterico fino a scheletrizzazione della traiettoria, legatura dello sfintere interno ed esterno con sutura assorbibile 3/0 in poliglecaprone 25 a filo singolo (MonocrylTM Plus®), exeresi della traiettoria tra le legature con bisturi freddo. Pulizia della parte distale con curette e allargamento dell'orifizio esterno della fistola (EFO). Chiusura del piano intersfinterico muscolare con punti sciolti di sutura assorbibile monofilo 3/0 poliglecaprone 25 (MonocrylTM Plus®). Chiusura della cute intersfinterica con suture semplici intrecciate riassorbibili in acido poliglicolico (SSA90®).
• Lembo di avanzamento rettale (CAR): coltello a serramanico in caso di fistola anteriore e litotomia in caso di fistola posteriore. Posizione dell'IFO iniettando una soluzione diluita (1/3) di perossido di idrogeno attraverso l'EFO. Apertura della traiettoria della fistola con uno stilo. Asportazione della componente extrasfinterica della fistola e pulizia del tratto sfinterico. Disegno di un lembo con bisturi elettrico, di spessore parziale comprendente mucosa-sottomucosa e parte delle fibre dello sfintere interno, a base larga (due volte l'apice), scorrevole in direzione craniocaudale, senza tensioni, a ricoprire completamente la parte interna della fistola, chiusura dell'orifizio interno con punto croce e sutura del lembo con sutura semplice 3/0 poliglecaprone 25 assorbibile (MonocrylTM Plus®).

Assistenza perioperatoria e follow-up:

A tutti i pazienti è stato consigliato di seguire una dieta priva di scorie 48 ore prima del ricovero e hanno ricevuto un clistere la notte prima dell'intervento. Tutti i pazienti hanno ricevuto profilassi antibiotica con amoxicillina/acido clavulanico IV 2 g mezz'ora prima dell'inizio dell'intervento chirurgico. Sei ore dopo l'intervento, è iniziata la dieta liquida, passando a semi-insipido per cena quella sera, e insipido il primo giorno dopo l'intervento. Non è stato indicato alcun trattamento antibiotico postoperatorio. Il chirurgo di reparto, estraneo allo studio, ha dimesso il paziente in base a questi criteri: afebbrile, dolore controllato, adeguata tolleranza orale e ferita chirurgica corretta.

Tutti i pazienti hanno ricevuto 12 mesi di follow-up, ad eccezione di uno che ha lasciato lo studio dopo 8 mesi. Dopo la dimissione, il paziente si è presentato per la pulizia della ferita chirurgica nei due venerdì successivi, con revisione del diario dei sintomi (DS) e valutazione delle possibili complicanze da parte del chirurgo dell'Unità di Colonproctologia. Il paziente si è presentato ad un appuntamento programmato un mese dopo l'intervento (1a visita post-operatoria), dove è stato valutato e sono stati raccolti i dati nel case report form (CRF), è stata raccolta la DS e sono state valutate le possibili complicanze (infezione del sito chirurgico, ematoma, deiscenza della ferita). Sono stati programmati nuovi appuntamenti a 3 (2a visita post-operatoria) ea 6 mesi (3a visita post-operatoria), dove il paziente è stato valutato e sono stati raccolti i relativi dati. La visita finale (4a visita post-operatoria) è avvenuta a 12 mesi, dove è stata applicata la scala Wexner post-operatoria.

Dimensione del campione e analisi statistica:

All'inizio dello studio, le pubblicazioni riportavano un tasso di recidiva dello 0-33% con lembo di avanzamento rettale, con una media del 19% (19) e possiamo ipotizzare che il tasso di risposta al trattamento chirurgico fosse di circa l'85% per RAF, mentre il tasso atteso il tasso di risposta per LIFT è stato del 70%, la media dei tassi osservati negli studi clinici pubblicati fino ad oggi, che variava dal 57% al 94% (19).

Con questi dati, considerando la risposta come assenza di recidiva della fistola a 12 mesi, e per ottenere un potere dell'80% per rifiutare l'ipotesi nulla (Ho), che la differenza tra le proporzioni p1 e p2 era inferiore alla non inferiorità limite, mediante un normale test asintotico per proporzioni, unilaterale per due campioni indipendenti, considerando che il livello di significatività era 0,5, assumendo che la proporzione nel gruppo di riferimento fosse dell'85%, la proporzione nel gruppo sperimentale fosse del 70%, la proporzione di pazienti nel gruppo di riferimento rispetto al totale era del 50% e il limite di non inferiorità era del 10% e il tasso di astinenza atteso era del 5%, erano richiesti 36 pazienti per il gruppo di riferimento e 36 per il gruppo sperimentale, per un totale di 72 pazienti nello studio.

Le variabili categoriali sono state descritte con valori medi e percentuali. Le variabili continue sono state descritte con valori medi e deviazione standard, o valori mediani e range. Il test Chi-quadro o Fisher è stato utilizzato per confrontare due variabili qualitative, per vedere se c'era dipendenza tra di loro. La correzione di Bonferroni è stata utilizzata per i confronti tra colonne. Il test t di Student è stato utilizzato per il confronto tra i due gruppi, dopo aver verificato la normalità e l'omogeneità delle ipotesi di varianza rispettivamente con i test di Kolmogorov-Smirnov e Levene. Per l'analisi di non inferiorità delle variabili primarie e categoriali, il calcolo è stato effettuato tramite i test Farrington-Manning score e Miettinen-Nurminen Score, con livello di significatività pari a 0,05 e limite di non inferiorità pari a 0,10. Per le variabili continue, la non inferiorità è stata valutata per differenza di medie, con il test U di Mann-Whitney e il test di Wilcoxon. Tutti i confronti statistici hanno utilizzato un test bilaterale con un livello di significatività di p <0,05.

L'analisi primaria dello studio era basata sulla popolazione intent-to-treat.