Náhrada fibrinogenu k prevenci intrakraniálního krvácení u pacientů s ischemickou mrtvicí po trombolýze (FibER) (FibER)

Intravenózní rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (rtPA) je první doporučenou reperfuzní terapií u akutní ischemické cévní mozkové příhody, stejně jako endovaskulární léčba v případě uzávěru velkých cév, ale zvyšuje riziko ICH.

Patofyziologické mechanismy ICH po i.v. trombolýza u ischemické cévní mozkové příhody je komplexní: hyperglykémie, časné ischemické změny na neuroimagingu, klinická závažnost cévní mozkové příhody hodnocená skóre NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) při přijetí, pokročilý věk a vysoký krevní tlak jsou známé rizikové faktory pro hemoragické mozkové transformace. Riziko krvácení je pravděpodobně zprostředkováno koagulopatií, reperfuzním poškozením a porušením hematoencefalické bariéry.

rtPA váže plasminogen uvnitř sraženiny a převádí jej na plasmin, proteolytický enzym schopný rozpustit sraženinu. Plazminová aktivita však není specifická pro fibrin spojený se sraženinou, ale také rozkládá další cirkulující proteiny, včetně fibrinogenu. K časné degradační koagulopatii fibrinogenu může dojít po i.v. trombolýza, která by se mohla podílet na krvácivých komplikacích.

V roce 2002 se ukázalo, jak vysoké hladiny fibrinu a degradačních faktorů fibrinogenu 2 hodiny po rtPA mohou být rizikovým faktorem pro časnou ICH.

Před několika lety výzkumníci publikovali práci prokazující, že časný pokles hladin fibrinogenu je rizikovým faktorem pro ICH během prvních 24 hodin a 7 dnů po terapii rtPA u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou. Na základě této zkušenosti výzkumníci shromáždili údaje o pacientech s ischemickou cévní mozkovou příhodou, kteří prodělali těžkou hypofibrinogenémii po 2 hodinách od iv rtPA. Všichni pacienti byli léčeni substitucí fibrinogenu, infuze fibrinogenu byla dobře snášena, bez trombotických komplikací, infuze fibrinogenu nesnížila rychlost rekanalizace, a tudíž neovlivnila negativně možnost znovuotevření ucpané cévy. Tato data souhlasí s jinou studií, která ukazuje, že výrazný obrat fibrinogenu po trombolýze je relevantní příčinou závažných krvácivých komplikací, a konkrétně že pokles >200 mg/dl hladiny fibrinogenu 6 hodin po trombolýze se ukazuje jako významný a nezávislý prediktor rizika krvácení. . Jiní autoři navíc potvrdili, že pokles hladiny fibrinogenu pod 2 g/l v prvních 2 hodinách po trombolýze násobí pravděpodobnost časného parenchymálního hematomu (PH) faktorem 12,82. Podobně velká studie o symptomatickém intracerebrálním krvácení (sICH) ukázala, že těžká hypofibrinogenemie (<150 mg/dl) byla spojena s expanzí ICH.

Korekce koagulopatie po rtPA zůstala základem léčby sICH po

trombolýza, ale žádný konkrétní prostředek se neprokázal jako nejúčinnější. Údaje z jiných chorobných stavů však zvyšují možnost, že některé látky, které se běžně nepoužívají, mohou být účinné. Pokud jde o konsensuální prohlášení z roku 2017, Rada American Heart Association Stroke (AHA) zkoumala možné způsoby léčby sICH po rtPA u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou, přičemž hodnotila úlohu kryoprecipitátu, koncentrátu protrombinového komplexu, čerstvé zmrazené plazmy, antifibrinolytik, krevních destiček, faktoru VI a vit. K. Konkrétně byla navržena infuze kryoprecipitátu, protože obsahuje fibrinogen, který upravuje dysfibrinogenémii. Zejména, pokud je diagnostikována sICH, bylo lékařům doporučeno zvážit okamžité odeslání vzorku krve pro stanovení hladiny fibrinogenu a empirickou transfuzi 10 U kryoprecipitátu a očekávat podání většího množství kryoprecipitátu podle potřeby k dosažení hladiny fibrinogenu > 150 mg/dl.

Několik studií v jiných různých lékařských oborech skutečně navrhlo suplementaci fibrinogenu s antihemoragickými účely u pacientů se závažným krvácením a souvisejícím nedostatkem fibrinogenu po traumatu a operaci.

Výzkumníci již dříve analyzovali trend poklesu fibrinogenu po i.v. rtPA u 56 ischemických pacientů užívajících dávku fibrinogenu 2, 6, 12 a 24 hodin po infuzi rtPA: hladina fibrinogenu klesá během prvních 2 hodin a poté se pomalu zvyšuje v následujících 24 hodinách, přičemž je stále nižší než bazální hodnota fibrinogenu. Rozdělením pacientů do dvou podskupin podle hladiny fibrinogenu před rtPA, vyšší výchozí hodnota fibrinogenu vedla k vyššímu riziku hlubokého poklesu hodnoty fibrinogenu. Lékařská literatura o četnosti trombotických komplikací po podání koncentrátu fibrinogenu u pacientů s cévní mozkovou příhodou je relativně chybějící. Zkušenosti v kardiochirurgii však ukázaly, že podávání koncentrátu fibrinogenu nebylo spojeno se zvýšeným rizikem úmrtnosti a tromboembolických příhod a nedávný Cochranův přehled o koncentrátu fibrinogenu u krvácejících pacientů neprokázal žádné nežádoucí příhody, jako jsou trombotické epizody po použití koncentrátu fibrinogenu.

V pilotní zkušenosti vyšetřovatelé podali i.v. fibrinogenu u 39 pacientů s těžkou hypofibrinogenémií po 2 hodinách od i.v. rtPA. Infuze fibrinogenu byla dobře tolerována: žádné trombotické komplikace se nevyskytly u 37 z 39 pacientů (94,77 %). U dvou pacientů se vyvinula plicní embolie, z toho 1 pouze segmentální a 1 u pacienta s aktivním nádorovým onemocněním. Navíc náhrada fibrinogenu nesnížila rychlost rekanalizace, takže neovlivnila negativně šance na opětovné otevření ucpané cévy.