Sostituzione del fibrinogeno per prevenire l'emorragia intracranica nei pazienti con ictus ischemico dopo trombolisi (FibER) (FibER)

L'attivatore tissutale ricombinante del plasminogeno (rtPA) per via endovenosa è la prima terapia di riperfusione raccomandata per l'ictus ischemico acuto, così come il trattamento endovascolare in caso di occlusione dei grandi vasi, ma aumenta il rischio di ICH.

I meccanismi fisiopatologici dell'ICH dopo i.v. la trombolisi nell'ictus ischemico è complessa: l'iperglicemia, i cambiamenti ischemici precoci al neuroimaging, la gravità clinica dell'ictus valutata dal punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) al momento del ricovero, l'età avanzata e l'ipertensione sono noti fattori di rischio per le trasformazioni cerebrali emorragiche. Il rischio di sanguinamento è probabilmente mediato da coagulopatia, danno da riperfusione e rottura della barriera emato-encefalica.

L'rtPA lega il plasminogeno all'interno del coagulo, convertendolo in plasmina, un enzima proteolitico in grado di dissolvere il coagulo. Tuttavia l'attività della plasmina non è specifica per la fibrina associata al coagulo, ma scompone anche altre proteine ​​circolanti, compreso il fibrinogeno. Una coagulopatia precoce da degradazione del fibrinogeno può verificarsi dopo somministrazione i.v. trombolisi, che potrebbe essere implicata in complicanze emorragiche.

Nel 2002, è stato dimostrato come alti livelli di fattori di degradazione della fibrina e del fibrinogeno a 2 ore dopo rtPA potessero essere un fattore di rischio per ICH precoce.

Pochi anni fa, i ricercatori hanno pubblicato un lavoro che dimostra che una diminuzione precoce dei livelli di fibrinogeno è un fattore di rischio per ICH entro le prime 24 ore e 7 giorni dopo la terapia con rtPA nei pazienti con ictus ischemico. In questa esperienza, i ricercatori hanno raccolto dati su pazienti con ictus ischemico che hanno manifestato una grave ipofibrinogenemia dopo 2 ore dalla rtPA iv. Tutti i pazienti sono stati trattati con sostituzione del fibrinogeno, l'infusione di fibrinogeno è stata ben tollerata, senza alcuna complicanza trombotica, e l'infusione di fibrinogeno non ha ridotto il tasso di ricanalizzazione e, quindi, non ha influenzato negativamente le possibilità di riapertura del vaso occluso. Questi dati concordano con un altro studio che mostra che un importante turnover del fibrinogeno dopo la trombolisi è una causa rilevante di complicanze emorragiche maggiori e in particolare che una diminuzione >200 mg/dL del livello di fibrinogeno 6 ore dopo la trombolisi emerge come un predittore significativo e indipendente del rischio di sanguinamento . Inoltre, altri autori hanno confermato che la diminuzione del livello di fibrinogeno inferiore a 2 g/L nelle prime 2 ore dopo la trombolisi moltiplica le probabilità di ematoma parenchimale precoce (PH) di un fattore di 12,82. Allo stesso modo, un ampio studio sull'emorragia intracerebrale sintomatica (sICH) ha mostrato che una grave ipofibrinogenemia (<150 mg/dL) era associata all'espansione dell'ICH.

La correzione della coagulopatia dopo rtPA è rimasta il cardine del trattamento per sICH dopo

trombolisi, ma nessun agente specifico si è dimostrato più efficace. I dati di altri stati patologici, tuttavia, sollevano la possibilità che alcuni agenti non utilizzati di routine possano essere efficaci. Per quanto riguarda, nella dichiarazione di consenso del 2017, l'American Heart Association Stroke (AHA) Council ha studiato possibili trattamenti per sICH dopo rtPA in pazienti con ictus ischemico, valutando il ruolo di crioprecipitato, concentrato di complesso protrombinico, plasma fresco congelato, agenti antifibrinolitici, piastrine, fattore VI e vit. K. In particolare, è stata suggerita l'infusione di crioprecipitato perché contiene fibrinogeno, che corregge la disfibrinogenemia. In particolare, se viene diagnosticata la sICH, ai medici è stato raccomandato di prendere in considerazione l'invio immediato di un campione di sangue per il livello di fibrinogeno e di trasfondere empiricamente con 10 U di crioprecipitato e anticipare la somministrazione di più crioprecipitato secondo necessità per raggiungere un livello di fibrinogeno >150 mg/dL.

Infatti, diversi studi in altri diversi campi medici, hanno suggerito la supplementazione di fibrinogeno con finalità antiemorragiche in pazienti con gravi emorragie e relativo deficit di fibrinogeno, a seguito di traumi e interventi chirurgici.

I ricercatori avevano precedentemente analizzato l'andamento della diminuzione del fibrinogeno dopo somministrazione i.v. rtPA in 56 pazienti ischemici che assumevano dosaggi di fibrinogeno a 2, 6, 12 e 24 ore dall'infusione di rtPA: il livello di fibrinogeno si riduce entro le prime 2 ore per poi aumentare lentamente nelle successive 24 ore, rimanendo comunque inferiore al valore di fibrinogeno basale. Dividendo i pazienti in due sottogruppi in base al livello di fibrinogeno pre-rtPA, un valore di fibrinogeno basale più elevato ha comportato un rischio più elevato di profonda diminuzione del valore di fibrinogeno. La letteratura medica sul tasso di complicanze trombotiche dopo la somministrazione di concentrato di fibrinogeno nei pazienti con ictus è relativamente carente. Tuttavia, le esperienze in cardiochirurgia hanno dimostrato che la somministrazione di concentrato di fibrinogeno non era associata ad un aumento del rischio di mortalità e di eventi tromboembolici, e una recente revisione Cochrane sul concentrato di fibrinogeno in pazienti sanguinanti, non ha mostrato alcun evento avverso come episodi trombotici dopo l'uso di concentrato di fibrinogeno.

In un'esperienza pilota, gli investigatori hanno somministrato i.v. fibrinogeno in 39 pazienti con grave ipofibrinogenemia dopo 2 ore dalla somministrazione i.v. rtPA. L'infusione di fibrinogeno è stata ben tollerata: non si sono verificate complicanze trombotiche in 37 pazienti su 39 (94,77%). Due pazienti hanno sviluppato embolia polmonare, di cui 1 era solo segmentale e 1 in un malato di cancro attivo. Inoltre la sostituzione del fibrinogeno non ha ridotto il tasso di ricanalizzazione, quindi non ha influenzato negativamente le possibilità di riapertura del vaso occluso.