Fibrinogen-Ersatz zur Verhinderung intrakranieller Blutungen bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall nach Thrombolyse (FibER) (FibER)

Der intravenöse rekombinante Gewebeplasminogenaktivator (rtPA) ist die erste empfohlene Reperfusionstherapie bei akutem ischämischem Schlaganfall sowie die endovaskuläre Behandlung bei Verschluss großer Gefäße, erhöht jedoch das Risiko einer ICB.

Die pathophysiologischen Mechanismen der ICH nach i.v. Die Thrombolyse bei ischämischem Schlaganfall ist komplex: Hyperglykämie, frühe ischämische Veränderungen in der Neurobildgebung, klinische Schlaganfallschwere, bewertet durch den National Institutes of Health Stroke Scale Score (NIHSS) bei der Aufnahme, fortgeschrittenes Alter und Bluthochdruck sind bekannte Risikofaktoren für hämorrhagische zerebrale Transformationen. Das Blutungsrisiko wird wahrscheinlich durch Koagulopathie, Reperfusionsschaden und Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke vermittelt.

Das rtPA bindet das Plasminogen innerhalb des Gerinnsels und wandelt es in Plasmin um, ein proteolytisches Enzym, das das Gerinnsel auflösen kann. Die Plasminaktivität ist jedoch nicht spezifisch für Gerinnsel-assoziiertes Fibrin, sondern baut auch andere zirkulierende Proteine, einschließlich Fibrinogen, ab. Eine frühe Fibrinogenabbaukoagulopathie kann nach i.v. Thrombolyse, die mit Blutungskomplikationen in Verbindung gebracht werden könnte.

Im Jahr 2002 wurde gezeigt, dass hohe Konzentrationen von Fibrin und Fibrinogenabbaufaktoren 2 Stunden nach rtPA ein Risikofaktor für eine frühe ICB sein können.

Vor einigen Jahren veröffentlichten die Forscher eine Arbeit, die zeigte, dass ein früher Abfall des Fibrinogenspiegels ein Risikofaktor für ICH innerhalb der ersten 24 Stunden und 7 Tage nach einer rtPA-Therapie bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall ist. In dieser Erfahrung sammelten die Forscher Daten über Patienten mit ischämischem Schlaganfall, bei denen nach 2 Stunden iv rtPA eine schwere Hypofibrinogenämie auftrat. Alle Patienten wurden mit Fibrinogenersatz behandelt, die Fibrinogeninfusion wurde gut vertragen, ohne thrombotische Komplikationen, und die Fibrinogeninfusion verringerte die Rekanalisationsrate nicht und beeinflusste daher nicht die Chancen auf Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes. Diese Daten stimmen mit einer anderen Studie überein, die zeigt, dass ein ausgeprägter Fibrinogenumsatz nach einer Thrombolyse eine relevante Ursache für schwere Blutungskomplikationen ist, und insbesondere, dass eine Abnahme des Fibrinogenspiegels von >200 mg/dL 6 Stunden nach einer Thrombolyse sich als signifikanter und unabhängiger Prädiktor für das Blutungsrisiko herausstellt . Darüber hinaus bestätigten andere Autoren, dass die Abnahme des Fibrinogenspiegels auf weniger als 2 g/l in den ersten 2 Stunden nach der Thrombolyse die Wahrscheinlichkeit eines frühen parenchymalen Hämatoms (PH) mit einem Faktor von 12,82 multipliziert. In ähnlicher Weise zeigte eine große Studie über symptomatische intrazerebrale Blutungen (sICH), dass eine schwere Hypofibrinogenämie (<150 mg/dL) mit einer ICH-Expansion einherging.

Die Korrektur der Koagulopathie nach rtPA blieb die Hauptstütze der Behandlung für sICH danach

Thrombolyse, aber es hat sich kein spezifisches Mittel als am wirksamsten erwiesen. Daten aus anderen Krankheitsstadien weisen jedoch auf die Möglichkeit hin, dass bestimmte Mittel, die nicht routinemäßig verwendet werden, wirksam sein können. In der Konsenserklärung von 2017 untersuchte der American Heart Association Stroke (AHA) Council mögliche Behandlungen für sICH nach rtPA bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall und bewertete die Rolle von Kryopräzipitat, Prothrombinkomplexkonzentrat, frischem gefrorenem Plasma, Antifibrinolytika, Blutplättchen, Faktor VI und Vit. K. Insbesondere wurde die Infusion von Kryopräzipitat vorgeschlagen, da es Fibrinogen enthält, das die Dysfibrinogenämie korrigiert. Insbesondere wenn sICH diagnostiziert wird, wurde den Ärzten empfohlen, sofort eine Blutprobe für den Fibrinogenspiegel zu senden und empirisch mit 10 E Kryopräzipitat zu transfundieren und vorwegzunehmen, dass mehr Kryopräzipitat gegeben werden muss, um einen Fibrinogenspiegel von > 150 mg/dL zu erreichen.

In der Tat haben mehrere Studien in anderen medizinischen Bereichen eine Fibrinogenergänzung mit antihämorrhagischen Zwecken bei Patienten mit schweren Blutungen und damit verbundenem Fibrinogenmangel nach einem Trauma und einer Operation vorgeschlagen.

Die Forscher hatten zuvor den Trend der Fibrinogenabnahme nach i.v. rtPA bei 56 ischämischen Patienten, die eine Fibrinogendosis 2, 6, 12 und 24 Stunden nach der rtPA-Infusion einnahmen: Der Fibrinogenspiegel fällt innerhalb der ersten 2 Stunden und steigt dann langsam in den folgenden 24 Stunden an, wobei er immer noch unter dem Basalfibrinogenwert liegt. Bei der Aufteilung der Patienten in zwei Untergruppen nach dem Prä-rtPA-Fibrinogenspiegel führte ein höherer Fibrinogen-Ausgangswert zu einem höheren Risiko einer starken Abnahme des Fibrinogenwerts. Medizinische Literatur über die Rate thrombotischer Komplikationen nach Gabe von Fibrinogenkonzentraten bei Schlaganfallpatienten ist relativ spärlich. Erfahrungen in der Herzchirurgie zeigten jedoch, dass die Verabreichung von Fibrinogenkonzentrat nicht mit einem erhöhten Risiko für Mortalität und thromboembolische Ereignisse verbunden war, und ein kürzlich durchgeführter Cochrane Review zu Fibrinogenkonzentrat bei blutenden Patienten zeigte keine unerwünschten Ereignisse wie thrombotische Episoden nach der Anwendung von Fibrinogenkonzentrat.

In einer Piloterfahrung verabreichten die Ermittler i.v. Fibrinogen bei 39 Patienten mit schwerer Hypofibrinogenämie nach 2 Stunden nach i.v. rtPA. Die Fibrinogen-Infusion wurde gut vertragen: Bei 37 von 39 Patienten (94,77 %) traten keine thrombotischen Komplikationen auf. Zwei Patienten entwickelten eine Lungenembolie, von denen 1 nur segmental und 1 bei einem aktiven Krebspatienten auftrat. Darüber hinaus verringerte der Fibrinogenersatz nicht die Rekanalisationsrate, so dass er die Wahrscheinlichkeit einer Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes nicht negativ beeinflusste.