Zastąpienie fibrynogenu w celu zapobiegania krwotokowi śródczaszkowemu u pacjentów z udarem niedokrwiennym po leczeniu trombolitycznym (FibER) (FibER)

Dożylny rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rtPA) jest pierwszą zalecaną terapią reperfuzyjną ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, a także leczeniem wewnątrznaczyniowym w przypadku niedrożności dużych naczyń, ale zwiększa ryzyko ICH.

Mechanizmy patofizjologiczne ICH po i.v. Tromboliza w udarze niedokrwiennym jest złożona: hiperglikemia, wczesne zmiany niedokrwienne w badaniach neuroobrazowych, kliniczna ciężkość udaru oceniana przy przyjęciu na podstawie National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), zaawansowany wiek i wysokie ciśnienie krwi są znanymi czynnikami ryzyka przemian krwotocznych mózgu. Ryzyko krwawienia jest prawdopodobnie związane z koagulopatią, uszkodzeniem reperfuzyjnym i uszkodzeniem bariery krew-mózg.

RtPA wiąże plazminogen w skrzepie, przekształcając go w plazminę, enzym proteolityczny zdolny do rozpuszczania skrzepu. Jednak aktywność plazminy nie jest specyficzna dla fibryny związanej ze skrzepem, ale rozkłada również inne krążące białka, w tym fibrynogen. Wczesna koagulopatia degradacji fibrynogenu może wystąpić po i.v. trombolizę, która może mieć związek z powikłaniami krwotocznymi.

W 2002 roku wykazano, że wysoki poziom czynników degradacji fibryny i fibrynogenu 2 godziny po rtPA może być czynnikiem ryzyka wczesnego ICH.

Kilka lat temu badacze opublikowali pracę, w której wykazali, że wczesne obniżenie poziomu fibrynogenu jest czynnikiem ryzyka ICH w ciągu pierwszych 24 godzin i 7 dni po terapii rtPA u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu. W tym doświadczeniu badacze zebrali dane o pacjentach z udarem niedokrwiennym, u których wystąpiła ciężka hipofibrynogenemia po 2 godzinach od iv rtPA. Wszyscy chorzy byli leczeni substytucyjnie fibrynogenem, wlew fibrynogenu był dobrze tolerowany, bez powikłań zakrzepowych, a wlew fibrynogenu nie zmniejszał szybkości rekanalizacji, a tym samym nie wpływał negatywnie na szanse ponownego otwarcia niedrożnego naczynia. Dane te zgadzają się z innym badaniem, które wykazało, że znaczny obrót fibrynogenu po trombolizie jest istotną przyczyną poważnych powikłań krwotocznych, a w szczególności, że spadek poziomu fibrynogenu o >200 mg/dl 6 godzin po trombolizie okazuje się istotnym i niezależnym predyktorem ryzyka krwawienia . Co więcej, inni autorzy potwierdzili, że spadek poziomu fibrynogenu poniżej 2 g/l w ciągu pierwszych 2 godzin po trombolizie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia wczesnego krwiaka miąższowego (PH) 12,82-krotnie. Podobnie duże badanie dotyczące objawowego krwotoku śródmózgowego (sICH) wykazało, że ciężka hipofibrynogenemia (<150 mg/dl) była związana z ekspansją krwotoku śródmózgowego.

Korekta koagulopatii po rtPA pozostała podstawą leczenia sICH po

trombolizy, ale żaden konkretny środek nie okazał się najskuteczniejszy. Dane z innych stanów chorobowych wskazują jednak na możliwość, że niektóre środki, które nie są rutynowo stosowane, mogą być skuteczne. W związku z tym w konsensusie z 2017 r. Rada American Heart Association Stroke (AHA) zbadała możliwe metody leczenia sICH po rtPA u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu, oceniając rolę krioprecypitatu, koncentratu zespołu protrombiny, świeżo mrożonego osocza, środków antyfibrynolitycznych, płytek krwi, czynnika VI i wit. k. W szczególności sugerowano wlew krioprecypitatu, ponieważ zawiera on fibrynogen, który koryguje dysfibrynogenemię. W szczególności, jeśli zdiagnozowano sICH, lekarzom zalecono rozważenie natychmiastowego przesłania próbki krwi na poziom fibrynogenu i empirycznej transfuzji z 10 U krioprecypitatu i przewidywania podania większej ilości krioprecypitatu w razie potrzeby, aby osiągnąć poziom fibrynogenu > 150 mg/dl.

Rzeczywiście, kilka badań z innych dziedzin medycyny sugerowało suplementację fibrynogenu w celach przeciwkrwotocznych u pacjentów z ciężkimi krwotokami i powiązanym niedoborem fibrynogenu, po urazach i zabiegach chirurgicznych.

Badacze przeanalizowali wcześniej trend spadku fibrynogenu po i.v. rtPA u 56 pacjentów z niedokrwieniem, którzy przyjęli dawkę fibrynogenu po 2, 6, 12 i 24 godzinach od infuzji rtPA: poziom fibrynogenu spada w ciągu pierwszych 2 godzin, a następnie powoli wzrasta w ciągu kolejnych 24 godzin, wciąż pozostając poniżej podstawowej wartości fibrynogenu. Podział pacjentów na dwie podgrupy w zależności od poziomu fibrynogenu pre-rtPA, wyższy wyjściowy fibrynogen skutkował większym ryzykiem głębokiego obniżenia wartości fibrynogenu. Literatura medyczna dotycząca częstości powikłań zakrzepowych po podaniu koncentratu fibrynogenu u pacjentów z udarem mózgu jest stosunkowo uboga. Jednak doświadczenia kardiochirurgiczne wykazały, że podawanie koncentratu fibrynogenu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, a niedawny przegląd Cochrane dotyczący koncentratu fibrynogenu u pacjentów z krwawieniem nie wykazał żadnych działań niepożądanych, takich jak epizody zakrzepowe po zastosowaniu koncentratu fibrynogenu.

W doświadczeniu pilotażowym badacze podawali i.v. fibrynogenu u 39 pacjentów z ciężką hipofibrynogenemią po 2 godzinach od i.v. rtPA. Wlew fibrynogenu był dobrze tolerowany: u 37 z 39 pacjentów (94,77%) nie wystąpiły powikłania zakrzepowe. Dwóch pacjentów rozwinęło zatorowość płucną, z których był tylko segmentowy, a u pacjenta z aktywnym rakiem. Ponadto wymiana fibrynogenu nie zmniejszyła tempa rekanalizacji, a więc nie wpłynęła negatywnie na szanse ponownego otwarcia niedrożnego naczynia.