Reposição de fibrinogênio para prevenir hemorragia intracraniana em pacientes com AVC isquêmico após trombólise (FibER) (FibER)

O ativador do plasminogênio tecidual recombinante intravenoso (rtPA) é a primeira terapia de reperfusão recomendada para AVC isquêmico agudo, bem como tratamento endovascular em caso de oclusão de grandes vasos, mas aumenta o risco de HIC.

Os mecanismos fisiopatológicos da HIC após administração i.v. A trombólise no AVC isquêmico é complexa: hiperglicemia, alterações isquêmicas precoces na neuroimagem, gravidade clínica do AVC avaliada pelo escore National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) na admissão, idade avançada e hipertensão arterial são fatores de risco conhecidos para transformações cerebrais hemorrágicas. O risco de sangramento é provavelmente mediado por coagulopatia, lesão de reperfusão e quebra da barreira hematoencefálica.

O rtPA liga o plasminogênio dentro do coágulo, convertendo-o em plasmina, uma enzima proteolítica capaz de dissolver o coágulo. No entanto, a atividade da plasmina não é específica para a fibrina associada ao coágulo, mas também quebra outras proteínas circulantes, incluindo o fibrinogênio. Uma coagulopatia precoce por degradação do fibrinogênio pode ocorrer após administração i.v. trombólise, que pode estar implicada em complicações hemorrágicas.

Em 2002, foi demonstrado como altos níveis de fatores de degradação de fibrina e fibrinogênio 2 horas após o rtPA podem ser um fator de risco para HIC precoce.

Há alguns anos, os pesquisadores publicaram um trabalho demonstrando que uma diminuição precoce dos níveis de fibrinogênio é um fator de risco para HIC nas primeiras 24 horas e 7 dias após a terapia com rtPA em pacientes com AVC isquêmico. Nesta experiência, os investigadores coletaram dados sobre pacientes com AVC isquêmico que apresentaram hipofibrinogenemia grave após 2 horas de rtPA iv. Todos os pacientes foram tratados com reposição de fibrinogênio, a infusão de fibrinogênio foi bem tolerada, sem nenhuma complicação trombótica, e a infusão de fibrinogênio não reduziu a taxa de recanalização e, portanto, não afetou negativamente as chances de reabertura do vaso ocluído. Esses dados concordam com outro estudo mostrando que a renovação proeminente do fibrinogênio após a trombólise é uma causa relevante de complicações hemorrágicas graves e, especificamente, que uma diminuição > 200 mg/dL no nível de fibrinogênio 6 horas após a trombólise surge como um preditor significativo e independente para o risco de sangramento . Além disso, outros autores confirmaram que a diminuição do nível de fibrinogênio menor que 2 g/L nas primeiras 2 horas após a trombólise multiplica a chance de hematoma parenquimatoso (HP) precoce por um fator de 12,82 . Da mesma forma, um grande estudo sobre hemorragia intracerebral sintomática (sICH) mostrou que a hipofibrinogenemia grave (<150 mg/dL) estava associada à expansão da HIC.

A correção da coagulopatia após rtPA permaneceu a base do tratamento para sICH após

trombólise, mas nenhum agente específico demonstrou ser mais eficaz. Dados de outros estados de doença, no entanto, levantam a possibilidade de que certos agentes não usados ​​rotineiramente possam ser eficazes. A respeito, na declaração de consenso de 2017, o American Heart Association Stroke (AHA) Council investigou possíveis tratamentos para sICH após rtPA em pacientes com AVC isquêmico, avaliando o papel do crioprecipitado, concentrado de complexo de protrombina, plasma fresco congelado, agentes antifibrinolíticos, plaquetas, fator VI e vit. K. Em particular, a infusão de crioprecipitado foi sugerida por conter fibrinogênio, que corrige a disfibrinogenemia. Em particular, se sICH for diagnosticado, os médicos foram recomendados a considerar imediatamente o envio de uma amostra de sangue para o nível de fibrinogênio e transfusão empírica com 10 U de crioprecipitado e antecipar a administração de mais crioprecipitado conforme necessário para atingir um nível de fibrinogênio de > 150 mg/dL.

De fato, vários estudos em outras áreas médicas diferentes sugeriram a suplementação de fibrinogênio com fins anti-hemorrágicos em pacientes com hemorragias graves e deficiência de fibrinogênio relacionada, após trauma e cirurgia.

Os investigadores analisaram anteriormente a tendência de diminuição do fibrinogênio após administração i.v. rtPA em 56 pacientes isquêmicos tomando dosagem de fibrinogênio em 2, 6, 12 e 24 horas da infusão de rtPA: o nível de fibrinogênio cai nas primeiras 2 horas e depois aumenta lentamente nas 24 horas seguintes, ainda abaixo do valor basal de fibrinogênio. Dividindo os pacientes em dois subgrupos de acordo com o nível de fibrinogênio pré-rtPA, um fibrinogênio basal mais alto resultou em maior risco de diminuição profunda no valor do fibrinogênio. A literatura médica sobre a taxa de complicação trombótica após a administração de concentrado de fibrinogênio em pacientes com AVC é relativamente escassa. No entanto, experiências em cirurgia cardíaca mostraram que a administração de concentrado de fibrinogênio não foi associada a um risco aumentado de mortalidade e eventos tromboembólicos, e uma revisão Cochrane recente sobre concentrado de fibrinogênio em pacientes com sangramento não mostrou nenhum evento adverso, como episódios trombóticos após o uso de concentrado de fibrinogênio.

Em uma experiência piloto, os investigadores administraram injeções i.v. fibrinogênio em 39 pacientes com hipofibrinogenemia grave após 2 horas de administração i.v. rtPA. A infusão de fibrinogênio foi bem tolerada: nenhuma complicação trombótica ocorreu em 37 dos 39 pacientes (94,77%). Dois pacientes desenvolveram embolia pulmonar, sendo 1 apenas segmentar e 1 em paciente com câncer ativo. Além disso, a reposição de fibrinogênio não reduziu a taxa de recanalização, portanto não afetou negativamente as chances de reabertura do vaso ocluído.