Reemplazo de fibrinógeno para prevenir la hemorragia intracraneal en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico después de la trombólisis (FibER) (FibER)

El activador del plasminógeno tisular recombinante (rtPA) intravenoso es la primera terapia de reperfusión recomendada para el ictus isquémico agudo, así como el tratamiento endovascular en caso de oclusión de grandes vasos, pero aumenta el riesgo de HIC.

Los mecanismos fisiopatológicos de la HIC después de la administración i.v. La trombólisis en el accidente cerebrovascular isquémico es compleja: la hiperglucemia, los cambios isquémicos tempranos en las neuroimágenes, la gravedad clínica del accidente cerebrovascular evaluada por la puntuación de la escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) al ingreso, la edad avanzada y la presión arterial alta son factores de riesgo conocidos para las transformaciones cerebrales hemorrágicas. Es probable que el riesgo de hemorragia esté mediado por coagulopatía, lesión por reperfusión y ruptura de la barrera hematoencefálica.

El rtPA se une al plasminógeno dentro del coágulo, convirtiéndolo en plasmina, una enzima proteolítica capaz de disolver el coágulo. Sin embargo, la actividad de la plasmina no es específica de la fibrina asociada al coágulo, sino que también descompone otras proteínas circulantes, incluido el fibrinógeno. Puede ocurrir una coagulopatía por degradación temprana del fibrinógeno después de la inyección i.v. trombólisis, que podría estar implicada en complicaciones hemorrágicas.

En 2002 se demostró cómo niveles elevados de factores de degradación de fibrina y fibrinógeno a las 2 h de la rtPA podrían ser un factor de riesgo de HIC precoz.

Hace unos años, los investigadores publicaron un trabajo que demuestra que una disminución temprana de los niveles de fibrinógeno es un factor de riesgo de HIC dentro de las primeras 24 horas y 7 días después de la terapia con rtPA en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico. En esta experiencia, los investigadores recopilaron datos sobre pacientes con accidente cerebrovascular isquémico que experimentaron una hipofibrinogenemia grave después de 2 horas de rtPA iv. Todos los pacientes fueron tratados con reemplazo de fibrinógeno, la infusión de fibrinógeno fue bien tolerada, sin ninguna complicación trombótica, y la infusión de fibrinógeno no redujo la tasa de recanalización y, por lo tanto, no afectó negativamente las posibilidades de reabrir el vaso ocluido. Estos datos concuerdan con otro estudio que muestra que el recambio prominente de fibrinógeno después de la trombólisis es una causa relevante de complicaciones hemorrágicas mayores, y específicamente que una disminución >200 mg/dl en el nivel de fibrinógeno 6 horas después de la trombólisis surge como un predictor significativo e independiente del riesgo de hemorragia . Además, otros autores confirmaron que la disminución del nivel de fibrinógeno a menos de 2 g/L en las primeras 2 horas posteriores a la trombólisis multiplica la probabilidad de hematoma parenquimatoso (HP) temprano por un factor de 12,82 . De manera similar, un gran estudio sobre la hemorragia intracerebral sintomática (sICH, por sus siglas en inglés) mostró que la hipofibrinogenemia severa (<150 mg/dL) se asoció con la expansión de la ICH.

La corrección de la coagulopatía después de rtPA siguió siendo el pilar del tratamiento para sICH después de

trombólisis, pero ningún agente específico ha demostrado ser más efectivo. Sin embargo, los datos de otros estados de enfermedad plantean la posibilidad de que ciertos agentes que no se usan de forma rutinaria puedan ser efectivos. Al respecto, en la declaración de consenso de 2017, el American Heart Association Stroke (AHA) Council investigó posibles tratamientos para sICH después de rtPA en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, evaluando el papel del crioprecipitado, concentrado de complejo de protrombina, plasma fresco congelado, agentes antifibrinolíticos, plaquetas, Factor VI y vit. k En particular, se sugirió la infusión de crioprecipitado porque contiene fibrinógeno, que corrige la disfibrinogenemia. En particular, si se diagnostica sICH, se recomendó a los médicos considerar enviar inmediatamente una muestra de sangre para medir el nivel de fibrinógeno y transfundir empíricamente con 10 U de crioprecipitado y anticipar la administración de más crioprecipitado según sea necesario para lograr un nivel de fibrinógeno >150 mg/dL.

De hecho, varios estudios en otros campos médicos diferentes sugirieron la suplementación con fibrinógeno con fines antihemorrágicos en pacientes con hemorragias graves y deficiencia de fibrinógeno relacionada, después de traumatismos y cirugía.

Los investigadores habían analizado previamente la tendencia de disminución del fibrinógeno después de la inyección i.v. rtPA en 56 pacientes isquémicos que tomaban dosis de fibrinógeno a las 2, 6, 12 y 24 horas de la infusión de rtPA: el nivel de fibrinógeno cae dentro de las primeras 2 horas y luego aumenta lentamente en las siguientes 24 horas, aún siendo inferior al valor de fibrinógeno basal. Al dividir a los pacientes en dos subgrupos según el nivel de fibrinógeno previo a la rtPA, un fibrinógeno inicial más alto resultó en un mayor riesgo de disminución profunda del valor de fibrinógeno. La literatura médica sobre la tasa de complicaciones trombóticas después de la administración de concentrado de fibrinógeno en pacientes con accidente cerebrovascular es relativamente escasa. Sin embargo, las experiencias en cirugía cardíaca mostraron que la administración de concentrado de fibrinógeno no se asoció con un mayor riesgo de mortalidad y eventos tromboembólicos, y una revisión Cochrane reciente sobre concentrado de fibrinógeno en pacientes con sangrado no mostró ningún evento adverso como episodios trombóticos después del uso. de concentrado de fibrinógeno.

En una experiencia piloto, los investigadores administraron i.v. fibrinógeno en 39 pacientes con hipofibrinogenemia severa después de 2 horas de administración i.v. rtPA. La infusión de fibrinógeno fue bien tolerada: no se produjeron complicaciones trombóticas en 37 de 39 pacientes (94,77%). Dos pacientes desarrollaron embolismo pulmonar, de los cuales 1 fue solo segmentario y 1 en un paciente oncológico activo. Además, el reemplazo de fibrinógeno no redujo la tasa de recanalización, por lo que no afectó negativamente las posibilidades de reabrir el vaso ocluido.