Studie s jednou vzestupnou dávkou JK07 u subjektů s HFpEF

Kritéria pro zařazení:

1. Stabilní diagnóza HF II. nebo III. třídy podle New Yok Heart Association (NYHA), zřejmá nejméně 6 měsíců před zařazením, jak je potvrzeno anamnézou.

2. Zdokumentovaný předchozí objektivní důkaz srdečního selhání, jak je ukázáno 1 nebo více z následujících kritérií:

   1. Předchozí hospitalizace pro srdeční selhání s dokumentovaným rentgenovým průkazem plicní kongesce.
   2. Zvýšený enddiastolický tlak levé komory (LV) nebo tlak v zaklínění plicnice v klidu (≥15 mm Hg) nebo při námaze (≥25 mm Hg).
   3. Zvýšená hladina NT-proBNP (>400 pg/ml) nebo mozkového natriuretického peptidu (BNP) (>200 pg/ml).
   4. Echokardiografický průkaz mediálního poměru E/e' ≥ 15 nebo objemu levé síně (LAV) > 58 ml u mužů nebo > 52 ml u žen.
3. Přiměřená akustická okna na stínícím klidovém TTE
4. Dokumentovaná strukturální abnormalita konzistentní s HFpEF potvrzená při screeningové návštěvě jasně interpretovatelným echokardiografickým hodnocením.

5. Při úvodním screeningovém měření splňuje 1 nebo více z následujících kritérií:

   1. hs-cTnI > 99. percentil
   2. NT-proBNP > 300 pg/ml (pokud se nejedná o fibrilaci síní nebo flutter síní) nebo > 600 pg/ml (pokud jde o fibrilaci síní nebo flutter síní), nebo pokud je vyšetřovaný účastník buď afrického původu nebo má index tělesné hmotnosti ≥30,0 kg/m2, screeningový NT-proBNP >240 pg/mL (pokud nejde o fibrilaci síní nebo flutter síní) nebo >480 pg/ml (pokud jde o fibrilaci síní nebo flutter síní).
6. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18 kg/m2 a ≤45 kg/m2
7. Screening hemoglobinu ≥9,0 g/dl, krevní destičky ≥100x109 /ml, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/ml.
8. Pohlavně zralé biologické mužské subjekty musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané metody antikoncepce v průběhu studie a musí být ochotné a schopné pokračovat v antikoncepci až do konce studie (časový bod 6 měsíců).
9. Biologické ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z krve, nesmí kojit a musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření po dobu trvání studie a musí být ochotné a schopné pokračovat v antikoncepci až do konce studie (6 – časový bod měsíce).
10. Subjekt je schopen dát podepsaný informovaný souhlas.
11. Subjekt je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

Související se srdcem

1. Účast v jakékoli jiné studii a během 30 dnů před screeningem nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, dostali jakýkoli jiný hodnocený lék, nebo jakékoli jiné hodnocené implantované zařízení během 30 dnů před screeningem, nebo se účastníte nemedikační studie což by podle názoru zkoušejícího narušovalo soulad studie nebo hodnocení výsledků.
2. Jakákoli předchozí účast ve studii, která zkoumala dráhu NRG-1 (např. Neucardin, cimaglermin).
3. Má předchozí diagnózu hypertrofické kardiomyopatie nebo známou infiltrativní nebo střádavou poruchu způsobující HFpEF a/nebo srdeční hypertrofii, jako je amyloidóza, Fabryho choroba nebo Noonanův syndrom s hypertrofií LK nebo s pozitivním výsledkem sérové ​​imunofixace.
4. Má v anamnéze synkopu během posledních 6 měsíců nebo trvalou ventrikulární tachykardii se cvičením během posledních 6 měsíců.
5. Má přetrvávající nebo permanentní fibrilaci síní a není terapeuticky antikoagulován po dobu alespoň 4 týdnů před úvodní screeningovou návštěvou nebo není dostatečně kontrolován během 6 měsíců před informovaným souhlasem podle uvážení zkoušejícího.
6. Po informovaném souhlasu má známou středně závažnou nebo závažnou stenózu aortální chlopně, hemodynamicky významnou mitrální stenózu nebo závažnou mitrální nebo trikuspidální regurgitaci.
7. Má závažnou chronickou obstrukční plicní nemoc nebo jiné závažné plicní onemocnění, které vyžaduje domácí kyslík, chronickou nebulizační léčbu, chronickou perorální léčbu steroidy nebo je hospitalizován pro plicní dekompenzaci do 12 měsíců od informovaného souhlasu.
8. Diagnóza s lékařsky zdokumentovaným akutním koronárním syndromem do 3 měsíců od screeningu nebo lékařsky zdokumentovaným akutním infarktem myokardu do 6 měsíců od screeningu.
9. Kardiochirurgická operace, revaskularizace koronárních tepen, perkutánní koronární intervence nebo valvuloplastika do 3 měsíců před screeningem.
10. Jakýkoli subjekt, který dostal indikaci ke koronární revaskularizaci během 3 měsíců před screeningem.

11. Kterákoli z následujících skutečností potvrzená duplicitním stanovením vsedě při alespoň 3 po sobě jdoucích měřeních (na klinice/ordinaci) po informovaném souhlasu a před randomizací:

    1. Systolický krevní tlak (SBP) ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) >100 mmHg
    2. Trvalý SBP
    3. Trvalá klidová srdeční frekvence (HR) 110 tepů/min při chronické FS při screeningu (návštěva 1) nebo před randomizací po dobu > 15 minut ve dvou epizodách oddělených jednou hodinou pozorování
12. Cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro kardiovaskulární (CV) příčiny jiné než rutinní perkutánní zákroky (jako je výměna zařízení, baterie, generátoru nebo zavedení/výměna elektrody kardiostimulátoru), včetně srdečního selhání, bolesti na hrudi, mrtvice, tranzitorní ischemické ataky nebo arytmií během 3 měsíců před na screening.
13. Symptomatická stenóza karotidy nebo tranzitorní ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda do 60 dnů před informovaným souhlasem.
14. Má v anamnéze resuscitovanou náhlou srdeční zástavu nebo známou anamnézu propuštění vhodného implantabilního kardioverter-defibrilátoru (ICD) pro život ohrožující komorovou arytmii. (Poznámka: historie antitachykardické stimulace (ATP) je povolena.)
15. Subjekty ve screeningu mají abnormální nebo klinicky významnou abnormalitu 12svodového EKG, která by podle názoru zkoušejícího ovlivnila hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti nebo vystavila subjekt riziku.

16. Anamnéza nebo důkaz klinicky významných arytmií nekontrolovaných farmakoterapií nebo použitím implantabilního defibrilátoru, syndrom dlouhého QT intervalu nebo důkazy o prodloužení QT intervalu QTcF >450 ms u mužů nebo QTcF >470 ms u žen během screeningu a/nebo před randomizací.

    Nekardiální komorbidita

17. Klinicky významná renální dysfunkce měřená odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace
18. Klinicky významná jaterní dysfunkce měřená pomocí: alaninaminotransferázy (ALT) >2,0 × horní hranice normy (ULN), alkalické fosfatázy > 2,0 × ULN, aspartátaminotransferázy (AST) >2,0 × ULN nebo gama glutamyltransferázy (GGT) > 2,0 × ULN nebo sérový bilirubin ≥ 1,5 × ULN při screeningu nebo klinicky významná změna jaterních funkcí mezi screeningem a výchozí hodnotou.
19. Subjekty se změnou koagulačního panelu (mezinárodní normalizovaný poměr [INR]) a/nebo protrombinovým časem (PT) ≥1,5 × ULN; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≥1,5 × ULN nebo sérový albumin ≤3 gm/dl. U subjektů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia bude povoleno INR (nebo PT), které hlavní zkoušející považuje za terapeuticky vhodné.
20. Jakýkoli subjekt, který má podle úsudku zkoušejícího při screeningu významnou hematurii nebo proteinurii.
21. Současná léčba antiarytmiky třídy Ia nebo III, pokud bylo dávkování upraveno do 2 měsíců před informovaným souhlasem.
22. Pozitivní screening na protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti viru hepatitidy C.
23. Známá anamnéza nebo aktivní zneužívání alkoholu (ne více než 14 jednotek/týden u mužů nebo 7 jednotek/týden u žen) nebo užívání nelegálních drog během 1 roku před randomizací (s výjimkou rekreačního užívání marihuany nebo produktů na bázi kanabidiolu [CBD] ).
24. Jiný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího znemožnil získání dobrovolného souhlasu/souhlasu nebo by zmátl vedlejší cíle studie.
25. Anamnéza patologicky potvrzené malignity jakéhokoli typu nebo jakéhokoli patologicky potvrzeného premaligního stavu (např. duktální karcinom in situ, polyp tlustého střeva s premaligní diagnózou nebo cervikální atypie). Všichni jedinci musí podstoupit screening rakoviny po zařazení do studie v souladu se směrnicemi American Cancer Society (viz Příloha 1).
26. Těhotné nebo kojící při screeningu.
27. Subjekty s klinicky významným nebo špatně kontrolovaným onemocněním, včetně mimo jiné endokrinního (včetně diabetu a štítné žlázy) onemocněním, plicním (vyžaduje domácí kyslík, inhalanty, steroidy >10 mg ekvivalentu prednisonu nebo 2x výchozí fyziologickou náhradu steroidů, primární plicní hypertenze, anamnéza plicní embolie), neurologická nebo psychiatrická (dokonce i mírná), GI, hematologická, urologická, imunologická, oftalmická nebo ortopedická onemocnění, jak určí zkoušející.
28. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 1 měsíce před screeningem nebo plánovaný chirurgický zákrok během období studie.
29. Jedinci, kteří nejsou nekuřáci nebo slabí kuřáci (ne více než 5 cigaret denně) a kteří se nemohou zdržet kouření od 2 týdnů před podáním IP do konce studie.
30. Subjekty s ortopedickým postižením, které by znemožňovalo věrohodné nebo adekvátní hodnocení 6MWT.