Onderzoek met enkelvoudige oplopende dosis van JK07 bij proefpersonen met HFpEF

Inclusiecriteria:

1. Stabiele New Yok Heart Association (NYHA) Klasse II of III HF-diagnose, minimaal 6 maanden voorafgaand aan inschrijving aantoonbaar, bevestigd door medische voorgeschiedenis.

2. Gedocumenteerd voorafgaand objectief bewijs van hartfalen zoals aangetoond door 1 of meer van de volgende criteria:

   1. Eerdere ziekenhuisopname voor hartfalen met gedocumenteerd radiografisch bewijs van longcongestie.
   2. Verhoogde linkerventrikel (LV) einddiastolische druk of pulmonale capillaire wigdruk in rust (≥15 mm Hg) of bij inspanning (≥25 mm Hg).
   3. Verhoogd niveau van NT-proBNP (>400 pg/ml) of hersennatriuretisch peptide (BNP) (>200 pg/ml).
   4. Echocardiografisch bewijs van mediale E/e'-ratio ≥ 15 of linker atriumvolume (LAV) >58 ml bij mannelijke patiënten of >52 ml bij vrouwelijke patiënten.
3. Adequate akoestische vensters op afscherming van rustende TTE
4. Gedocumenteerde structurele afwijking consistent met HFpEF bevestigd tijdens het screeningsbezoek door duidelijk interpreteerbare echocardiografische beoordeling.

5. Voldoet aan 1 of meer van de volgende criteria bij de eerste screeningsmeting:

   1. Een hs-cTnI >99e percentiel
   2. NT-proBNP >300 pg/ml (indien niet bij atriumfibrilleren of atriumflutter) of >600 pg/ml (bij atriumfibrilleren of atriumflutter), of als de gescreende deelnemer van Afrikaanse afkomst is of een body mass index heeft ≥30,0 kg/m2, een screening NT-proBNP >240 pg/ml (indien niet bij atriumfibrilleren of atriumflutter) of >480 pg/ml (indien bij atriumfibrilleren of atriumflutter).
6. Body mass index (BMI) ≥18 kg/m2 en ≤45 kg/m2
7. Screening hemoglobine ≥9,0 g/dl, bloedplaatjes ≥100x109/ml, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/ml.
8. Seksueel volwassen biologische mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en bereid en in staat zijn om anticonceptie voort te zetten tot het einde van het onderzoek (tijdspunt van 6 maanden).
9. Biologische vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben, mogen geen borstvoeding geven en moeten akkoord gaan met het toepassen van adequate anticonceptiemaatregelen voor de duur van het onderzoek en bereid en in staat zijn om anticonceptie voort te zetten tot het einde van het onderzoek (6 -maand tijdpunt).
10. Proefpersoon is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.
11. Proefpersoon is bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het protocol.

Uitsluitingscriteria:

Hartgerelateerd

1. Deelnemen aan een andere studie en een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, of een ander geïmplanteerd onderzoeksapparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of deelnemen aan een niet-medicamenteuze studie die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studie of de beoordeling van resultaten zou verstoren.
2. Elke eerdere deelname aan een studie die de NRG-1-route heeft onderzocht (bijv. Neucardin, cimaglermin).
3. Heeft een eerdere diagnose van hypertrofische cardiomyopathie of een bekende infiltratieve of opslagstoornis die HFpEF en/of cardiale hypertrofie veroorzaakt, zoals amyloïdose, de ziekte van Fabry of het Noonan-syndroom met LV-hypertrofie of een positief serumimmunofixatieresultaat.
4. Heeft een voorgeschiedenis van syncope in de afgelopen 6 maanden of aanhoudende ventriculaire tachycardie bij inspanning in de afgelopen 6 maanden.
5. Aanhoudend of permanent boezemfibrilleren heeft en geen therapeutische antistolling heeft ondergaan gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek of de snelheid niet voldoende onder controle is binnen 6 maanden voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming, naar goeddunken van de onderzoeker.
6. Heeft bij geïnformeerde toestemming matige of ernstige aortaklepstenose, hemodynamisch significante mitralisstenose of ernstige mitralis- of tricuspidalisregurgitatie gekend.
7. Heeft een ernstige chronische obstructieve longziekte of een andere ernstige longziekte waarvoor thuiszuurstof, chronische verneveltherapie, chronische orale corticosteroïdtherapie nodig is of die binnen 12 maanden na geïnformeerde toestemming in het ziekenhuis is opgenomen voor pulmonale decompensatie.
8. Gediagnosticeerd met medisch gedocumenteerd acuut coronair syndroom binnen 3 maanden na screening of een medisch gedocumenteerd acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na screening.
9. Hartchirurgie, coronaire revascularisatie, percutane coronaire interventie of valvuloplastiek binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
10. Elke proefpersoon die binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een indicatie heeft gekregen voor coronaire revascularisatie.

11. Een van de volgende bevestigd door duplicaat-zittende bepalingen op ten minste 3 opeenvolgende metingen (in kliniek/kantoor) na geïnformeerde toestemming en voorafgaand aan randomisatie:

    1. Systolische bloeddruk (SBP) ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) >100 mmHg
    2. Aanhoudende SBP
    3. Aanhoudende hartslag in rust (HR) 110 bpm indien chronisch AF bij screening (bezoek 1) of voorafgaand aan randomisatie gedurende >15 minuten in twee episodes gescheiden door een uur observatie
12. Cerebrovasculair accident of ziekenhuisopname voor cardiovasculaire (CV) oorzaken anders dan routinematige percutane procedures (zoals het vervangen van het apparaat, de batterij, de generator of het inbrengen/vervangen van pacemakerleads), waaronder HF, pijn op de borst, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of aritmieën binnen 3 maanden voorafgaand te screenen.
13. Symptomatische halsslagaderstenose of voorbijgaande ischemische aanval of beroerte binnen 60 dagen voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
14. Heeft een voorgeschiedenis van gereanimeerde plotselinge hartstilstand of een bekende voorgeschiedenis van geschikte implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) ontlading voor levensbedreigende ventriculaire aritmie. (Opmerking: geschiedenis van anti-tachycardiestimulatie (ATP) is toegestaan.)
15. Proefpersonen bij screening hebben een abnormale of klinisch significante 12-afleidingen ECG-afwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de werkzaamheid of veiligheid zou beïnvloeden of de proefpersoon in gevaar zou brengen.

16. Voorgeschiedenis of bewijs van klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicamenteuze therapie of het gebruik van een implanteerbare defibrillator, lang QT-syndroom of bewijs van QT-verlenging met QTcF >450 ms voor mannen of QTcF >470 ms voor vrouwen tijdens screening en/of voorafgaand aan randomisatie.

    Niet-cardiale comorbiditeit

17. Klinisch significante nierfunctiestoornis zoals gemeten aan de hand van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van
18. Klinisch significante leverdisfunctie zoals gemeten door: alanineaminotransferase (ALAT) >2,0 × de bovengrens van normaal (ULN), alkalische fosfatase >2,0 × ULN, aspartaataminotransferase (AST) >2,0 × ULN, of gammaglutamyltransferase (GGT) > 2,0 × ULN of serumbilirubine ≥ 1,5 × ULN bij screening, of een klinisch significante verandering in leverfunctie tussen screening en baseline.
19. Proefpersonen met een wijziging van het coagulatiepanel (international normalized ratio [INR]) en/of protrombinetijd (PT) ≥1,5 × de ULN; geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≥1,5 × ULN, of serumalbumine ≤3 gm/dL. Voor proefpersonen die warfarine of andere anticoagulantia gebruiken, is een INR (of PT) die door de hoofdonderzoeker als therapeutisch geschikt wordt beschouwd, toegestaan.
20. Elke proefpersoon die naar het oordeel van de onderzoeker significante hematurie of proteïnurie heeft bij screening.
21. Gelijktijdige behandeling met klasse Ia of III anti-aritmica als de dosering binnen 2 maanden voorafgaand aan geïnformeerde toestemming is aangepast.
22. Positieve screening op antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-oppervlakteantigeen of antilichamen tegen het hepatitis C-virus.
23. Bekende geschiedenis van of actief alcoholmisbruik (niet meer dan 14 eenheden/week voor mannen of 7 eenheden/week voor vrouwen) of gebruik van illegale drugs binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie (exclusief recreatief gebruik van op marihuana of cannabidiol [CBD] gebaseerde producten ).
24. Andere medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het verkrijgen van vrijwillige toestemming/instemming zou verhinderen of de secundaire doelstellingen van het onderzoek zou verwarren.
25. Een voorgeschiedenis van pathologisch bevestigde maligniteit van welk type dan ook of van een pathologisch bevestigde premaligne aandoening (bijv. ductaal carcinoom in situ, colonpoliep met premaligne diagnose of cervicale atypie). Alle proefpersonen moeten na deelname aan het onderzoek kankerscreening ondergaan in overeenstemming met de richtlijnen van de American Cancer Society (zie bijlage 1).
26. Zwanger of lacterend bij screening.
27. Proefpersonen met een klinisch significante of slecht gecontroleerde ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, endocriene (inclusief diabetes en schildklier) ziekte, pulmonale (vereist zuurstof thuis, inhalatiemiddelen, steroïden >10 mg prednison-equivalent of 2x baseline fysiologische steroïdevervanging, primaire pulmonale hypertensie, voorgeschiedenis van longembolie), neurologische of psychiatrische (zelfs milde), gastro-intestinale, hematologische, urologische, immunologische, oftalmische of orthopedische ziekten zoals bepaald door de onderzoeker.
28. Elke grote chirurgische ingreep binnen 1 maand voorafgaand aan de screening of geplande chirurgische ingreep tijdens de onderzoeksperiode.
29. Proefpersonen die geen niet-rokers of lichte rokers zijn (niet meer dan 5 sigaretten per dag) en die vanaf 2 weken voorafgaand aan de toediening van IP tot het einde van het onderzoek niet kunnen stoppen met roken.
30. Proefpersonen met orthopedische beperkingen die een geloofwaardige of adequate beoordeling van 6MWT onmogelijk maken.