Badanie pojedynczej rosnącej dawki JK07 u pacjentów z HFpEF

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie stabilnej HF klasy II lub III wg New York Heart Association (NYHA), widoczne co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania, potwierdzone historią medyczną.

2. Udokumentowany wcześniejszy obiektywny dowód niewydolności serca, wykazany przez 1 lub więcej z następujących kryteriów:

   1. Wcześniejsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca z udokumentowanymi radiologicznymi objawami przekrwienia płuc.
   2. Podwyższone ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory (LV) lub ciśnienie zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc w spoczynku (≥15 mm Hg) lub podczas wysiłku (≥25 mm Hg).
   3. Podwyższony poziom NT-proBNP (>400 pg/mL) lub mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) (>200 pg/mL).
   4. Echokardiograficzne dowody na przyśrodkowy stosunek E/e' ≥ 15 lub objętość lewego przedsionka (LAV) >58 ml u mężczyzn lub >52 ml u kobiet.
3. Odpowiednie okna akustyczne na ekranowanie spoczynkowe TTE
4. Udokumentowana nieprawidłowość strukturalna zgodna z HFpEF potwierdzona podczas wizyty przesiewowej w czytelnym badaniu echokardiograficznym.

5. Spełnia 1 lub więcej z następujących kryteriów podczas wstępnego pomiaru przesiewowego:

   1. hs-cTnI >99 percentyl
   2. NT-proBNP >300 pg/ml (jeśli nie występuje migotanie lub trzepotanie przedsionków) lub >600 pg/ml (jeśli występuje migotanie lub trzepotanie przedsionków) lub jeśli badany uczestnik jest pochodzenia afrykańskiego lub ma wskaźnik masy ciała ≥30,0 kg/m2, przesiewowe NT-proBNP >240 pg/ml (jeśli nie migotanie lub trzepotanie przedsionków) lub >480 pg/ml (jeśli migotanie lub trzepotanie przedsionków).
6. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥18 kg/m2 i ≤45 kg/m2
7. Hemoglobina przesiewowa ≥9,0 g/dl, płytki krwi ≥100x109/ml, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/ml.
8. Dojrzali płciowo biologiczni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanej metody antykoncepcji podczas całego badania oraz być chętni i zdolni do kontynuowania antykoncepcji do końca badania (punkt czasowy 6 miesięcy).
9. Biologiczne kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego z krwi, nie mogą być w okresie laktacji i muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków kontroli urodzeń na czas trwania badania oraz być chętne i zdolne do kontynuowania antykoncepcji do końca badania (6 -punkt czasowy miesiąca).
10. Podmiot jest w stanie wyrazić świadomą, podpisaną zgodę.
11. Podmiot jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

Związane z sercem

1. Uczestniczą w jakimkolwiek innym badaniu i otrzymali jakikolwiek inny badany lek w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, lub jakiekolwiek inne eksperymentalne wszczepione urządzenie w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub biorą udział w badaniu niemedycznym które w opinii badacza kolidowałyby z przestrzeganiem zasad badania lub ocenami wyników.
2. Jakikolwiek wcześniejszy udział w badaniu, w którym badano szlak NRG-1 (np. Neucardin, cimaglermina).
3. Ma wcześniejszą diagnozę kardiomiopatii przerostowej lub znane zaburzenie naciekowe lub spichrzeniowe powodujące HFpEF i/lub przerost mięśnia sercowego, takie jak amyloidoza, choroba Fabry'ego lub zespół Noonana z przerostem LV lub dodatni wynik immunofiksacji w surowicy.
4. Ma historię omdleń w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy podczas ćwiczeń w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
5. Ma uporczywe lub utrwalone migotanie przedsionków i nie jest leczony przeciwzakrzepowo przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą wizytą przesiewową lub nie jest odpowiednio kontrolowany w ciągu 6 miesięcy przed uzyskaniem świadomej zgody, według uznania badacza.
6. Stwierdzono umiarkowane lub ciężkie zwężenie zastawki aortalnej, istotne hemodynamicznie zwężenie zastawki mitralnej lub ciężką niedomykalność zastawki mitralnej lub trójdzielnej za świadomą zgodą.
7. Ma ciężką przewlekłą obturacyjną chorobę płuc lub inną ciężką chorobę płuc, wymagającą domowego tlenu, przewlekłej terapii nebulizatorami, przewlekłej doustnej terapii steroidowej lub hospitalizowanego z powodu dekompensacji płuc w ciągu 12 miesięcy od wyrażenia świadomej zgody.
8. Zdiagnozowano udokumentowany medycznie ostry zespół wieńcowy w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub udokumentowany medycznie ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
9. Chirurgia kardiochirurgiczna, rewaskularyzacja tętnic wieńcowych, przezskórna interwencja wieńcowa lub walwuloplastyka w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
10. Każdy pacjent, który otrzymał wskazanie do rewaskularyzacji wieńcowej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

11. Dowolne z poniższych potwierdzonych dwoma oznaczeniami w pozycji siedzącej w co najmniej 3 kolejnych odczytach (w klinice/gabinecie) po uzyskaniu świadomej zgody i przed randomizacją:

    1. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >100 mmHg
    2. Stały SBP
    3. Utrzymująca się częstość akcji serca w spoczynku (HR) 110 uderzeń na minutę w przypadku przewlekłego AF podczas badania przesiewowego (wizyta 1) lub przed randomizacją przez >15 minut w dwóch epizodach oddzielonych godzinną obserwacją
12. Udar naczyniowo-mózgowy lub hospitalizacja z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CV) z przyczyn innych niż rutynowe zabiegi przezskórne (takie jak wymiana urządzenia, baterii, generatora lub włożenie/wymiana elektrody stymulatora), w tym HF, ból w klatce piersiowej, udar, przemijający napad niedokrwienny lub arytmie w ciągu 3 miesięcy przed do badań przesiewowych.
13. Objawowe zwężenie tętnicy szyjnej lub przemijający napad niedokrwienny lub udar w ciągu 60 dni przed wyrażeniem świadomej zgody.
14. Ma historię reanimowanego nagłego zatrzymania krążenia lub znaną historię odpowiedniego wyładowania wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (ICD) z powodu zagrażających życiu arytmii komorowych. (Uwaga: dozwolona jest historia stymulacji przeciw tachykardii (ATP).)
15. Pacjenci podczas badania przesiewowego mają nieprawidłową lub klinicznie istotną nieprawidłowość 12-odprowadzeniowego EKG, która zdaniem badacza mogłaby wpłynąć na ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa lub narazić pacjenta na ryzyko.

16. Historia lub dowód klinicznie istotnych zaburzeń rytmu niekontrolowanych przez farmakoterapię lub użycie wszczepialnego defibrylatora, zespół długiego odstępu QT lub dowód wydłużenia odstępu QT z QTcF >450 ms u mężczyzn lub QTcF >470 ms u kobiet podczas badań przesiewowych i/lub przed randomizacją.

    Niekardiologiczne choroby współistniejące

17. Klinicznie istotna dysfunkcja nerek mierzona szacunkową szybkością przesączania kłębuszkowego
18. Klinicznie istotna dysfunkcja wątroby mierzona na podstawie: aminotransferazy alaninowej (ALT) >2,0 × górnej granicy normy (GGN), fosfatazy alkalicznej >2,0 × GGN, aminotransferazy asparaginianowej (AST) >2,0 × GGN lub transferazy gamma-glutamylowej (GGT) > 2,0 × GGN lub stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 1,5 × GGN podczas badania przesiewowego lub klinicznie istotna zmiana czynności wątroby między badaniem przesiewowym a wartością wyjściową.
19. Osoby ze zmianami w panelu krzepnięcia (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR]) i (lub) czas protrombinowy (PT) ≥1,5 × GGN; czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≥1,5 × GGN lub stężenie albuminy w surowicy ≤3 gm/dl. W przypadku pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne antykoagulanty dozwolone będzie INR (lub PT) uznane przez głównego badacza za odpowiednie terapeutycznie.
20. Każdy pacjent, który w ocenie badacza ma znaczny krwiomocz lub białkomocz podczas badania przesiewowego.
21. Jednoczesne leczenie lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub III, jeśli dawka została dostosowana w ciągu 2 miesięcy przed wyrażeniem świadomej zgody.
22. Pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C.
23. Znana historia lub aktywne nadużywanie alkoholu (nie więcej niż 14 jednostek/tydzień dla mężczyzn lub 7 jednostek/tydzień dla kobiet) lub używanie nielegalnych narkotyków w ciągu 1 roku przed randomizacją (z wyłączeniem rekreacyjnego używania marihuany lub produktów na bazie kannabidiolu [CBD] ).
24. Inny stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii Badacza uniemożliwiłby uzyskanie dobrowolnej zgody/zgody lub zakłóciłby drugorzędne cele badania.
25. Historia patologicznie potwierdzonego nowotworu złośliwego dowolnego typu lub dowolnego potwierdzonego patologicznie stanu przednowotworowego (np. rak przewodowy in situ, polip okrężnicy z rozpoznaniem przednowotworowym lub atypia szyjki macicy). Wszyscy uczestnicy mają przejść badania przesiewowe w kierunku raka po włączeniu do badania zgodnie z wytycznymi American Cancer Society (patrz Załącznik 1).
26. Ciąża lub karmienie podczas badania przesiewowego.
27. Pacjenci z klinicznie istotną lub słabo kontrolowaną chorobą, w tym między innymi chorobą endokrynologiczną (w tym cukrzycą i tarczycą), chorobą płuc (wymagającą domowego tlenu, inhalacji, sterydów >10 mg równoważnika prednizonu lub 2x wyjściową fizjologiczną steroidową substytucją), pierwotnego nadciśnienia płucnego, wywiadu zatorów płucnych), neurologicznych lub psychiatrycznych (nawet łagodnych), chorób przewodu pokarmowego, hematologicznych, urologicznych, immunologicznych, okulistycznych lub ortopedycznych, zgodnie z ustaleniami Badacza.
28. Każdy poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub planowanym zabiegiem chirurgicznym w okresie badania.
29. Osoby niepalące lub palące mało (nie więcej niż 5 papierosów dziennie) i które nie mogą powstrzymać się od palenia od 2 tygodni przed podaniem IP do końca badania.
30. Osoby z upośledzeniem ortopedycznym, które uniemożliwiłoby wiarygodną lub adekwatną ocenę 6MWT.