Enkeltstigende dosisundersøgelse af JK07 i forsøgspersoner med HFpEF

Inklusionskriterier:

1. Stabil New Yok Heart Association (NYHA) Klasse II eller III HF-diagnose, tydelig mindst 6 måneder før tilmelding som bekræftet af sygehistorien.

2. Dokumenteret forudgående objektiv bevis for hjertesvigt som vist ved 1 eller flere af følgende kriterier:

   1. Tidligere indlæggelse på grund af hjertesvigt med dokumenteret røntgenbevis på lungetilstopning.
   2. Forhøjet venstre ventrikel (LV) endediastolisk tryk eller pulmonært kapillærkiletryk i hvile (≥15 mm Hg) eller ved træning (≥25 mm Hg).
   3. Forhøjet niveau af NT-proBNP (>400 pg/mL) eller hjernenatriuretisk peptid (BNP) (>200 pg/mL).
   4. Ekkokardiografisk tegn på medialt E/e'-forhold ≥ 15 eller venstre forkammervolumen (LAV) >58 ml hos mandlige patienter eller >52 ml hos kvindelige patienter.
3. Tilstrækkelige akustiske vinduer på afskærmning hvilende TTE
4. Dokumenteret strukturel abnormitet i overensstemmelse med HFpEF bekræftet ved screeningsbesøget ved klart fortolkelig ekkokardiografivurdering.

5. Opfylder 1 eller flere af følgende kriterier ved den indledende screeningsmåling:

   1. En hs-cTnI >99. percentil
   2. NT-proBNP >300 pg/mL (hvis ikke ved atrieflimren eller atrieflimren) eller >600 pg/ml (hvis i atrieflimren eller atrieflimren), eller hvis den screenede deltager enten er af afrikansk afstamning eller har et body mass index ≥30,0 kg/m2, en screening NT-proBNP >240 pg/mL (hvis ikke ved atrieflimren eller atrieflimren) eller >480 pg/mL (hvis i atrieflimren eller atrieflimren).
6. Kropsmasseindeks (BMI) ≥18 kg/m2 og ≤45 kg/m2
7. Screening af hæmoglobin ≥9,0 g/dL, blodplader ≥100x109/mL, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mL.
8. Seksuelt modne biologiske mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret præventionsmetode under hele undersøgelsen og være villige og i stand til at fortsætte prævention indtil slutningen af ​​undersøgelsen (6 måneders tidspunkt).
9. Biologiske kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest i blodet, må ikke være ammende og skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger i hele undersøgelsens varighed og være villige og i stand til at fortsætte prævention indtil slutningen af ​​undersøgelsen (6 -måneders tidspunkt).
10. Emnet er i stand til at give underskrevet informeret samtykke.
11. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Hjerterelateret

1. Deltager i enhver anden undersøgelse og har modtaget ethvert andet forsøgslægemiddel inden for 30 dage før screening eller 5-halveringstider, alt efter hvad der er længst, eller enhver anden undersøgelsesimplanteret enhed inden for 30 dage før screening, eller deltager i en ikke-medicinsk undersøgelse som efter investigators opfattelse ville forstyrre undersøgelsesefterlevelse eller resultatvurderinger.
2. Enhver tidligere deltagelse i en undersøgelse, der har undersøgt NRG-1-vejen (f.eks. Neucardin, cimaglermin).
3. Har en tidligere diagnose af hypertrofisk kardiomyopati eller en kendt infiltrativ eller opbevaringslidelse, der forårsager HFpEF og/eller hjertehypertrofi, såsom amyloidose, Fabrys sygdom eller Noonans syndrom med LV-hypertrofi eller et positivt serumimmunfikseringsresultat.
4. Har en historie med synkope inden for de sidste 6 måneder eller vedvarende ventrikulær takykardi med træning inden for de seneste 6 måneder.
5. Har vedvarende eller permanent atrieflimren og er ikke terapeutisk antikoaguleret i mindst de 4 uger forud for det indledende screeningsbesøg eller er ikke tilstrækkeligt frekvenskontrolleret inden for 6 måneder før informeret samtykke i henhold til undersøgerens skøn.
6. Har kendt moderat eller svær aortaklapstenose, hæmodynamisk signifikant mitralstenose eller svær mitral- eller trikuspidal regurgitation efter informeret samtykke.
7. Har svær kronisk obstruktiv lungesygdom eller anden alvorlig lungesygdom, der kræver ilt i hjemmet, kronisk forstøverbehandling, kronisk oral steroidbehandling eller indlagt på hospitalet for pulmonal dekompensation inden for 12 måneder efter informeret samtykke.
8. Diagnosticeret med medicinsk dokumenteret akut koronarsyndrom inden for 3 måneder efter screening eller et medicinsk dokumenteret akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening.
9. Hjertekirurgi, koronar arterie revaskularisering, perkutan koronar intervention eller valvuloplastik inden for 3 måneder før screening.
10. Enhver forsøgsperson, der har modtaget en indikation for koronar revaskularisering inden for 3 måneder før screening.

11. Enhver af følgende bekræftet af dobbelte siddende bestemmelser på mindst 3 på hinanden følgende aflæsninger (i klinik/kontor) efter informeret samtykke og før randomisering:

    1. Systolisk blodtryk (SBP) ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) >100 mmHg
    2. Vedvarende SBP
    3. Vedvarende hvilepuls (HR) 110 bpm ved kronisk AF ved screening (besøg 1) eller før randomisering i >15 minutter i to episoder adskilt af en times observation
12. Cerebrovaskulær ulykke eller hospitalsindlæggelser for kardiovaskulære (CV) årsager, bortset fra rutinemæssige perkutane procedurer (såsom enhed, batteri, generatorskift eller indsættelse/udskiftning af pacemakerledning), inklusive HF, brystsmerter, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller arytmier inden for 3 måneder før til screening.
13. Symptomatisk carotisstenose eller forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde inden for 60 dage før informeret samtykke.
14. Har en historie med genoplivet pludseligt hjertestop eller en kendt historie med passende implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) udledning for livstruende ventrikulær arytmi. (Bemærk: historie med anti-takykardi pacing (ATP) er tilladt.)
15. Forsøgspersoner ved screening har en unormal eller klinisk signifikant 12-aflednings-EKG-abnormitet, som efter investigatorens opfattelse ville påvirke effektiviteten eller sikkerhedsevalueringen eller sætte forsøgspersonen i fare.

16. Anamnese eller tegn på klinisk signifikante arytmier ukontrolleret af lægemiddelbehandling eller brug af en implanterbar defibrillator, langt QT-syndrom eller tegn på QT-forlængelse med QTcF >450 ms for mænd eller QTcF >470 ms for kvinder under screening og/eller før randomisering.

    Ikke-hjertekomorbiditet

17. Klinisk signifikant renal dysfunktion målt ved den estimerede glomerulære filtrationshastighed på
18. Klinisk signifikant leverdysfunktion målt ved: alanin aminotransferase (ALT) >2,0 × den øvre grænse for normal (ULN), alkalisk phosphatase > 2,0 × ULN, aspartat aminotransferase (AST) >2,0 × ULN eller gamma glutamyl transferase (GGT) > 2,0 × ULN eller serumbilirubin ≥ 1,5 × ULN ved screening eller en klinisk signifikant ændring i leverfunktionen mellem screening og baseline.
19. Forsøgspersoner med ændring af koagulationspanelet (internationalt normaliseret forhold [INR]) og/eller protrombintid (PT) ≥1,5 × ULN; aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≥1,5 × ULN eller serumalbumin ≤3 gm/dL. For forsøgspersoner på warfarin eller andre antikoagulantia vil en INR (eller PT), som den primære investigator vurderer som terapeutisk passende, være tilladt.
20. Enhver forsøgsperson, der efter Investigators vurdering har en signifikant hæmaturi eller proteinuri ved screening.
21. Samtidig behandling med klasse Ia eller III antiarytmika, hvis dosis er blevet justeret inden for 2 måneder før informeret samtykke.
22. Positiv screening for humane immundefektvirusantistoffer, hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C virusantistoffer.
23. Kendt historie med eller aktivt alkoholmisbrug (ikke mere end 14 enheder/uge for mænd eller 7 enheder/uge for kvinder) eller brug af ulovlige stoffer inden for 1 år før randomisering (eksklusive rekreativ brug af marihuana eller cannabidiol [CBD]-baserede produkter ).
24. Anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening ville udelukke opnåelse af frivilligt samtykke/samtykke eller ville forvirre de sekundære mål for undersøgelsen.
25. En historie med patologisk bekræftet malignitet af enhver type eller enhver patologisk bekræftet præ-malign tilstand (f.eks. duktalt carcinom in situ, colonpolyp med præmalign diagnose eller cervikal atypi). Alle forsøgspersoner skal gennemgå kræftscreening efter tilmelding til studiet i overensstemmelse med American Cancer Society Guidelines (se bilag 1).
26. Gravid eller ammende ved screening.
27. Personer med klinisk signifikant eller dårligt kontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, endokrin (herunder diabetes og skjoldbruskkirtel) sygdom, pulmonal (kræver hjemmeilt, inhalationsmidler, steroider >10 mg prednisonækvivalent eller 2x baseline fysiologisk steroiderstatning, primær pulmonal hypertension, anamnese af lungeemboli), neurologiske eller psykiatriske (selv milde), gastrointestinale, hæmatologiske, urologiske, immunologiske, oftalmiske eller ortopædiske sygdomme som bestemt af investigator.
28. Ethvert større kirurgisk indgreb inden for 1 måned før screening eller planlagt kirurgisk indgreb i undersøgelsesperioden.
29. Forsøgspersoner, der ikke er ikke-rygere eller lette rygere (ikke mere end 5 cigaretter om dagen), og som ikke kan afholde sig fra at ryge fra 2 uger før indgivelsen af ​​IP til slutningen af ​​undersøgelsen.
30. Forsøgspersoner med ortopædisk svækkelse, som ville forbyde troværdig eller tilstrækkelig vurdering af 6MWT.