Einzelstudie mit ansteigender Dosis von JK07 bei Patienten mit HFpEF

Einschlusskriterien:

1. Stable New Yok Heart Association (NYHA) Klasse II oder III HF-Diagnose, offensichtlich mindestens 6 Monate vor der Einschreibung, wie durch die Krankengeschichte bestätigt.

2. Dokumentierter früherer objektiver Hinweis auf Herzinsuffizienz, wie durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien gezeigt:

   1. Früherer Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz mit dokumentiertem röntgenologischem Nachweis einer Lungenstauung.
   2. Erhöhter linksventrikulärer (LV) enddiastolischer Druck oder pulmonaler Kapillarkeildruck in Ruhe (≥15 mmHg) oder unter Belastung (≥25 mmHg).
   3. Erhöhter Spiegel von NT-proBNP (>400 pg/ml) oder Brain Natriuretic Peptide (BNP) (>200 pg/ml).
   4. Echokardiographischer Nachweis eines medialen E/e'-Verhältnisses ≥ 15 oder eines linksatrialen Volumens (LAV) > 58 ml bei männlichen Patienten oder > 52 ml bei weiblichen Patienten.
3. Ausreichende Schallschutzfenster auf ruhender TTE
4. Dokumentierte strukturelle Anomalie im Einklang mit HFpEF, bestätigt beim Screening-Besuch durch klar interpretierbare Echokardiographie-Beurteilung.

5. Erfüllt eines oder mehrere der folgenden Kriterien bei der ersten Screening-Messung:

   1. Ein hs-cTnI >99. Perzentil
   2. NT-proBNP >300 pg/ml (wenn nicht bei Vorhofflimmern oder Vorhofflattern) oder >600 pg/ml (wenn bei Vorhofflimmern oder Vorhofflattern) oder wenn der gescreente Teilnehmer entweder afrikanischer Abstammung ist oder einen Body-Mass-Index hat ≥30,0 kg/m2, ein Screening NT-proBNP >240 pg/mL (wenn nicht bei Vorhofflimmern oder Vorhofflattern) oder >480 pg/mL (wenn bei Vorhofflimmern oder Vorhofflattern).
6. Body-Mass-Index (BMI) ≥18 kg/m2 und ≤45 kg/m2
7. Screening-Hämoglobin ≥9,0 g/dl, Blutplättchen ≥100x109/ml, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/ml.
8. Geschlechtsreife biologische männliche Probanden müssen zustimmen, während der gesamten Studie eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anzuwenden, und bereit und in der Lage sein, die Empfängnisverhütung bis zum Ende der Studie (Zeitpunkt 6 Monate) fortzusetzen.
9. Biologische Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Blutschwangerschaftstest vorlegen, dürfen nicht stillen und müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Studie angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen anzuwenden, und bereit und in der Lage sein, die Empfängnisverhütung bis zum Ende der Studie fortzusetzen (6 -Monat Zeitpunkt).
10. Das Subjekt ist in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben.
11. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

Herzbezogen

1. Teilnahme an einer anderen Studie und Erhalt eines anderen Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder eines anderen implantierten Prüfgeräts innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder Teilnahme an einer nicht medikamentösen Studie die nach Ansicht des Prüfarztes die Studiencompliance oder die Ergebnisbewertung beeinträchtigen würden.
2. Jegliche frühere Teilnahme an einer Studie, die den NRG-1-Signalweg untersucht hat (z. B. Neucardin, Cimaglermin).
3. Hat eine vorherige Diagnose einer hypertrophen Kardiomyopathie oder einer bekannten infiltrativen oder Speicherstörung, die HFpEF und / oder Herzhypertrophie verursacht, wie Amyloidose, Morbus Fabry oder Noonan-Syndrom mit LV-Hypertrophie oder einem positiven Ergebnis der Serumimmunfixation.
4. Hat eine Vorgeschichte von Synkopen innerhalb der letzten 6 Monate oder einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie mit körperlicher Betätigung innerhalb der letzten 6 Monate.
5. Hat anhaltendes oder dauerhaftes Vorhofflimmern und wird mindestens 4 Wochen vor dem ersten Screening-Besuch nicht therapeutisch antikoaguliert oder ist innerhalb von 6 Monaten vor der Einverständniserklärung nach Ermessen des Prüfers nicht angemessen frequenzkontrolliert.
6. Hat eine bekannte mittelschwere oder schwere Aortenklappenstenose, hämodynamisch signifikante Mitralstenose oder schwere Mitral- oder Trikuspidalinsuffizienz bei Einverständniserklärung.
7. Hat eine schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder eine andere schwere Lungenerkrankung, die zu Hause Sauerstoff, eine chronische Verneblertherapie, eine chronische orale Steroidtherapie erfordert oder innerhalb von 12 Monaten nach Einverständniserklärung wegen Lungendekompensation ins Krankenhaus eingeliefert wird.
8. Diagnose eines medizinisch dokumentierten akuten Koronarsyndroms innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder eines medizinisch dokumentierten akuten Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
9. Herzchirurgie, Koronararterien-Revaskularisation, perkutane Koronarintervention oder Valvuloplastie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
10. Jeder Proband, der innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Indikation zur koronaren Revaskularisierung erhalten hat.

11. Bestätigt durch doppelte Bestimmungen im Sitzen bei mindestens 3 aufeinanderfolgenden Ablesungen (in der Klinik/Praxis) nach Einverständniserklärung und vor der Randomisierung:

    1. Systolischer Blutdruck (SBP) ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) >100 mmHg
    2. Anhaltender SBP
    3. Anhaltende Ruheherzfrequenz (HF) 110 bpm bei chronischem Vorhofflimmern beim Screening (Besuch 1) oder vor der Randomisierung für > 15 Minuten in zwei Episoden, die durch eine einstündige Beobachtung getrennt sind
12. Zerebrovaskulärer Unfall oder Krankenhauseinweisungen wegen kardiovaskulärer (CV) Ursachen, die keine routinemäßigen perkutanen Eingriffe sind (z. B. Geräte-, Batterie-, Generatorwechsel oder Einsetzen/Ersetzen von Schrittmacherelektroden), einschließlich Herzinsuffizienz, Brustschmerzen, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke oder Arrhythmien innerhalb von 3 Monaten zuvor zum Screening.
13. Symptomatische Karotisstenose oder transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall innerhalb von 60 Tagen vor Einverständniserklärung.
14. Hat eine Vorgeschichte eines wiederbelebten plötzlichen Herzstillstands oder eine bekannte Vorgeschichte einer geeigneten Entladung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD) für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmie. (Hinweis: Anti-Tachykardie-Stimulation (ATP) in der Vorgeschichte ist zulässig.)
15. Probanden beim Screening weisen eine anormale oder klinisch signifikante 12-Kanal-EKG-Anormalität auf, die nach Meinung des Prüfarztes die Wirksamkeits- oder Sicherheitsbewertung beeinträchtigen oder die Probanden einem Risiko aussetzen würde.

16. Vorgeschichte oder Hinweise auf klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch medikamentöse Therapie oder Verwendung eines implantierbaren Defibrillators kontrolliert werden, Long-QT-Syndrom oder Hinweise auf eine QT-Verlängerung mit QTcF > 450 ms bei Männern oder QTcF > 470 ms bei Frauen während des Screenings und / oder vor der Randomisierung.

    Nicht-kardiale Komorbidität

17. Klinisch signifikante Nierenfunktionsstörung, gemessen anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate von
18. Klinisch signifikante Leberfunktionsstörung gemessen an: Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,0 × der oberen Normgrenze (ULN), alkalische Phosphatase > 2,0 × ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,0 × ULN oder Gamma-Glutamyltransferase (GGT) > 2,0 × ULN oder Serumbilirubin ≥ 1,5 × ULN beim Screening oder eine klinisch signifikante Veränderung der Leberfunktion zwischen Screening und Ausgangswert.
19. Patienten mit Veränderung des Gerinnungspanels (international normalized ratio [INR]) und/oder Prothrombinzeit (PT) ≥ 1,5 × ULN; aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≥1,5 × ULN oder Serumalbumin ≤3 gm/dl. Für Probanden unter Warfarin oder anderen Antikoagulanzien ist eine INR (oder PT) zulässig, die vom Hauptprüfarzt als therapeutisch angemessen angesehen wird.
20. Jedes Subjekt, das nach Einschätzung des Ermittlers beim Screening eine signifikante Hämaturie oder Proteinurie hat.
21. Gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III, wenn die Dosierung innerhalb von 2 Monaten vor Einverständniserklärung angepasst wurde.
22. Positives Screening auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper.
23. Bekannter oder aktiver Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte (nicht mehr als 14 Einheiten/Woche für Männer oder 7 Einheiten/Woche für Frauen) oder Konsum illegaler Drogen innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung (ausgenommen Freizeitkonsum von Marihuana oder Cannabidiol [CBD]-basierten Produkten ).
24. Anderer medizinischer oder psychiatrischer Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Einholung einer freiwilligen Einwilligung/Einwilligung ausschließen oder die sekundären Ziele der Studie durcheinander bringen würde.
25. Eine Vorgeschichte pathologisch bestätigter Malignität jeglicher Art oder eines pathologisch bestätigten prämalignen Zustands (z. B. Duktalkarzinom in situ, Kolonpolyp mit prämaligner Diagnose oder zervikale Atypie). Alle Probanden müssen sich nach der Aufnahme in die Studie einer Krebsvorsorgeuntersuchung gemäß den Richtlinien der American Cancer Society (siehe Anhang 1) unterziehen.
26. Schwanger oder stillend beim Screening.
27. Patienten mit klinisch signifikanter oder schlecht kontrollierter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, endokrine (einschließlich Diabetes und Schilddrüsen-) Erkrankung, Lungenerkrankung (erfordert zu Hause Sauerstoff, Inhalationsmittel, Steroide > 10 mg Prednisonäquivalent oder 2-facher Ersatz physiologischer Steroide zu Studienbeginn, primäre pulmonale Hypertonie, Anamnese Lungenembolie), neurologische oder psychiatrische (sogar leichte), gastrointestinale, hämatologische, urologische, immunologische, ophthalmologische oder orthopädische Erkrankungen, wie vom Prüfarzt festgestellt.
28. Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 1 Monat vor dem Screening oder geplanter chirurgischer Eingriff während des Studienzeitraums.
29. Probanden, die keine Nichtraucher oder leichte Raucher sind (nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag) und die 2 Wochen vor der Verabreichung von IP bis zum Ende der Studie nicht auf das Rauchen verzichten können.
30. Probanden mit orthopädischer Beeinträchtigung, die eine glaubwürdige oder angemessene Bewertung von 6 MWT verbieten würden.