Estudio de dosis única ascendente de JK07 en sujetos con HFpEF

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico estable de insuficiencia cardíaca clase II o III de la New Yok Heart Association (NYHA), evidente al menos 6 meses antes de la inscripción, según lo confirme el historial médico.

2. Evidencia objetiva previa documentada de insuficiencia cardíaca como se muestra en uno o más de los siguientes criterios:

   1. Hospitalización previa por insuficiencia cardíaca con evidencia radiográfica documentada de congestión pulmonar.
   2. Presión telediastólica del ventrículo izquierdo (VI) elevada o presión de enclavamiento capilar pulmonar en reposo (≥15 mm Hg) o con ejercicio (≥ 25 mm Hg).
   3. Nivel elevado de NT-proBNP (>400 pg/mL) o péptido natriurético cerebral (BNP) (>200 pg/mL).
   4. Evidencia ecocardiográfica de relación E/e' medial ≥ 15 o volumen auricular izquierdo (LAV) > 58 ml en pacientes masculinos o > 52 ml en pacientes femeninas.
3. Ventanas acústicas adecuadas en la detección de TTE en reposo
4. Anomalía estructural documentada consistente con HFpEF confirmada en la visita de selección mediante una evaluación de ecocardiografía claramente interpretable.

5. Cumple con 1 o más de los siguientes criterios en la medición de detección inicial:

   1. A hs-cTnI > percentil 99
   2. NT-proBNP >300 pg/mL (si no tiene fibrilación auricular o aleteo auricular) o >600 pg/mL (si tiene fibrilación auricular o aleteo auricular), o si el participante examinado es descendiente de africanos o tiene un índice de masa corporal ≥30,0 kg/m2, un NT-proBNP de cribado >240 pg/ml (si no hay fibrilación auricular ni aleteo auricular) o >480 pg/ml (si no hay fibrilación auricular ni aleteo auricular).
6. Índice de masa corporal (IMC) ≥18 kg/m2 y ≤45 kg/m2
7. Detección de hemoglobina ≥9,0 g/dL, plaquetas ≥100x109/mL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mL.
8. Los sujetos masculinos biológicos sexualmente maduros deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante todo el estudio y estar dispuestos y ser capaces de continuar con la anticoncepción hasta el final del estudio (punto de tiempo de 6 meses).
9. Las mujeres biológicas en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo en sangre negativa, no deben estar amamantando y deben aceptar emplear medidas anticonceptivas adecuadas durante la duración del estudio y estar dispuestas y ser capaces de continuar con la anticoncepción hasta el final del estudio (6 punto de tiempo de un mes).
10. El sujeto es capaz de dar su consentimiento informado firmado.
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

Relacionado con el corazón

1. Participar en cualquier otro estudio y haber recibido cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección o 5 vidas medias, lo que sea más largo, o cualquier otro dispositivo de investigación implantado dentro de los 30 días anteriores a la selección, o participar en un estudio sin medicación que, en opinión del Investigador, interferiría con el cumplimiento del estudio o con las evaluaciones de resultados.
2. Cualquier participación anterior en un estudio que haya investigado la vía NRG-1 (p. ej., Neucardin, cimaglermin).
3. Tiene un diagnóstico previo de miocardiopatía hipertrófica o un trastorno infiltrativo o de almacenamiento conocido que causa HFpEF y/o hipertrofia cardíaca, como amiloidosis, enfermedad de Fabry o síndrome de Noonan con hipertrofia del VI o un resultado positivo de inmunofijación sérica.
4. Tiene antecedentes de síncope en los últimos 6 meses o taquicardia ventricular sostenida con el ejercicio en los últimos 6 meses.
5. Tiene fibrilación auricular persistente o permanente y no recibe tratamiento anticoagulante durante al menos las 4 semanas anteriores a la visita de selección inicial o no tiene un control de frecuencia adecuado dentro de los 6 meses anteriores al consentimiento informado según el criterio del investigador.
6. Tiene estenosis valvular aórtica moderada o grave conocida, estenosis mitral hemodinámicamente significativa o insuficiencia mitral o tricuspídea grave con consentimiento informado.
7. Tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave u otra enfermedad pulmonar grave que requiere oxígeno domiciliario, terapia crónica con nebulizadores, terapia crónica con esteroides orales u hospitalización por descompensación pulmonar dentro de los 12 meses posteriores al consentimiento informado.
8. Diagnosticado con síndrome coronario agudo médicamente documentado dentro de los 3 meses posteriores a la selección o un infarto agudo de miocardio médicamente documentado dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
9. Cirugía cardíaca, revascularización de la arteria coronaria, intervención coronaria percutánea o valvuloplastia en los 3 meses anteriores a la selección.
10. Cualquier sujeto que haya recibido una indicación de revascularización coronaria en los 3 meses anteriores a la selección.

11. Cualquiera de los siguientes confirmados por determinaciones sentadas por duplicado en al menos 3 lecturas consecutivas (en la clínica/consultorio) después del consentimiento informado y antes de la aleatorización:

    1. Presión arterial sistólica (PAS) ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg
    2. PAS sostenida
    3. Frecuencia cardíaca sostenida en reposo (FC) 110 lpm si FA crónica en la selección (visita 1) o antes de la aleatorización durante >15 minutos en dos episodios separados por una hora de observación
12. Accidente cerebrovascular u hospitalizaciones por causas cardiovasculares (CV) que no sean procedimientos percutáneos de rutina (como cambios de dispositivo, batería, generador o inserción/reemplazo de cables de marcapasos), incluidos IC, dolor torácico, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o arritmias dentro de los 3 meses anteriores a la proyección.
13. Estenosis carotídea sintomática o ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular dentro de los 60 días anteriores al consentimiento informado.
14. Tiene antecedentes de paro cardíaco repentino reanimado o antecedentes conocidos de descarga adecuada de un desfibrilador automático implantable (DCI) por arritmia ventricular potencialmente mortal. (Nota: se permite el historial de marcapasos antitaquicardia (ATP).)
15. Los sujetos en la selección tienen una anomalía en el ECG de 12 derivaciones anormal o clínicamente significativa que, en opinión del investigador, afectaría la evaluación de eficacia o seguridad o pondría al sujeto en riesgo.

16. Antecedentes o evidencia de arritmias clínicamente significativas no controladas por la terapia farmacológica o el uso de un desfibrilador implantable, síndrome de QT prolongado o evidencia de prolongación del intervalo QT con QTcF >450 ms para hombres o QTcF >470 ms para mujeres durante la selección y/o antes de la aleatorización.

    Comorbilidad no cardíaca

17. Disfunción renal clínicamente significativa medida por la tasa de filtración glomerular estimada de
18. Disfunción hepática clínicamente significativa medida por: alanina aminotransferasa (ALT) > 2,0 × el límite superior de lo normal (ULN), fosfatasa alcalina > 2,0 × ULN, aspartato aminotransferasa (AST) > 2,0 × ULN o gamma glutamil transferasa (GGT) > 2,0 × ULN o bilirrubina sérica ≥ 1,5 × ULN en la selección, o un cambio clínicamente significativo en la función hepática entre la selección y el inicio.
19. Sujetos con alteración del panel de coagulación (índice internacional normalizado [INR]) y/o tiempo de protrombina (TP) ≥1,5 × el LSN; tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≥1.5 × ULN, o albúmina sérica ≤3 gm/dL. Para los sujetos tratados con warfarina u otros anticoagulantes, se permitirá un INR (o PT) considerado por el investigador principal como terapéuticamente apropiado.
20. Cualquier sujeto que, a juicio del investigador, tenga una hematuria o proteinuria significativa en la selección.
21. Tratamiento concomitante con fármacos antiarrítmicos de clase Ia o III si la dosis se ha ajustado dentro de los 2 meses anteriores al consentimiento informado.
22. Detección positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C.
23. Antecedentes conocidos o abuso activo de alcohol (no más de 14 unidades/semana para hombres o 7 unidades/semana para mujeres) o uso de drogas ilícitas dentro del año anterior a la aleatorización (excluyendo el uso recreativo de marihuana o productos a base de cannabidiol [CBD] ).
24. Otra condición médica o psiquiátrica que, en opinión del Investigador, impediría obtener el consentimiento/asentimiento voluntario o confundiría los objetivos secundarios del estudio.
25. Antecedentes de malignidad patológicamente confirmada de cualquier tipo o cualquier condición premaligna patológicamente confirmada (p. ej., carcinoma ductal in situ, pólipo colónico con diagnóstico premaligno o atipia cervical). Todos los sujetos deben someterse a un examen de detección de cáncer después de la inscripción en el estudio de acuerdo con las Pautas de la Sociedad Estadounidense del Cáncer (consulte el Apéndice 1).
26. Embarazada o lactante en la selección.
27. Sujetos con enfermedad clínicamente significativa o mal controlada que incluye, entre otros, enfermedad endocrina (incluidas diabetes y tiroides), pulmonar (requiere oxígeno domiciliario, inhalantes, esteroides >10 mg de prednisona equivalente o 2 veces el reemplazo fisiológico de esteroides basales, hipertensión pulmonar primaria, antecedentes de embolia pulmonar), enfermedades neurológicas o psiquiátricas (incluso leves), gastrointestinales, hematológicas, urológicas, inmunológicas, oftálmicas u ortopédicas según lo determine el investigador.
28. Cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro del mes anterior a la selección o procedimiento quirúrgico planificado durante el período de estudio.
29. Sujetos que no sean fumadores o fumadores leves (no más de 5 cigarrillos por día) y que no puedan abstenerse de fumar desde 2 semanas antes de la administración de IP hasta el final del estudio.
30. Sujetos con discapacidad ortopédica que prohibiría una evaluación creíble o adecuada de 6MWT.